Antiandrojenler
Estrojenler ve progestojenlerin yanı sıra, transfeminenlerin HRT’sinde kullanılan ve “antiandrojen” (AA) olarak adlandırılan bir başka hormonal ilaç sınıfı daha vardır. Bu ilaçlar, ya androjen üretimini azaltarak (dolayısıyla androjen düzeylerini düşürerek) ya da doğrudan androjenlerin etkilerini engelleyerek vücuttaki androjen etkilerini azaltmaktadır. Farklı etki mekanizmalarıyla çalışmaktadırlar ve bu kapsamda androjen reseptör antagonistleri, antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri olarak adlandırılmaktadırlar.
Antiandrojenler
Estrojenler ve progestojenlerin yanı sıra, transfeminenlerin HRT’sinde kullanılan ve “antiandrojen” (AA) olarak adlandırılan bir başka hormonal ilaç sınıfı daha vardır. Bu ilaçlar, ya androjen üretimini azaltarak (dolayısıyla androjen düzeylerini düşürerek) ya da doğrudan androjenlerin etkilerini engelleyerek vücuttaki androjen etkilerini azaltmaktadır. Farklı etki mekanizmalarıyla çalışmaktadırlar ve bu kapsamda androjen reseptör antagonistleri, antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri olarak adlandırılmaktadırlar.
Antiandrojenler
Estrojenler ve progestojenlerin yanı sıra, transfeminenlerin HRT’sinde kullanılan ve “antiandrojen” (AA) olarak adlandırılan bir başka hormonal ilaç sınıfı daha vardır. Bu ilaçlar, ya androjen üretimini azaltarak (dolayısıyla androjen düzeylerini düşürerek) ya da doğrudan androjenlerin etkilerini engelleyerek vücuttaki androjen etkilerini azaltmaktadır. Farklı etki mekanizmalarıyla çalışmaktadırlar ve bu kapsamda androjen reseptör antagonistleri, antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri olarak adlandırılmaktadırlar.
Androjen Reseptör Antagonistleri
Bu ilaçlar, testosteron, DHT ve diğer androjenlerin biyolojik hedef reseptörüne doğrudan bağlanarak etkilerini engellemektedirler. Reseptörlere onları aktive etmeden bağlanırlar, dolayısıyla asıl androjenlerin yerine geçerek bu androjenlerin reseptöre bağlanmasını önlemektedirler. Androjenlerin kompetitif blokörlerinin etki mekanizmaları doğası gereği, bu ilaçların antiandrojenik etkinliği büyük ölçüde doz ile bağlantılıdır ve aynı zamanda kişinin testosteron seviyelerine de temelde bağlıdır. Androjen reseptör antagonistleri arasında spironolakton (Aldactone) gibi streoidal antiandrojenler (SAA), siproteron asetat (CPA; Androcur) ve bikalutamid (Casodex) gibi nonsteroidal antiandrojenler (NSAA) bulunmaktadır.
Androjen Reseptör Antagonistleri
Bu ilaçlar, hipofiz bezinde GnRH aracılığıyla salınan gonadotropinleri baskılayarak gonadların androjen üretimini azaltmaktadırlar. Estrojenler ve progestojenler de bu etki mekanizmasına dahildir. Ayrıca löprolid (leuprorelin; Lucrin) ve elagoliks (Orilissa) gibi GnRH agonistleri de benzer mekanizmayla çalışarak antigonadotropik etki göstermektedir.
Androjen Sentez İnhibitörleri
Enzim aracılığıyla gerçekleşen androjen sentezini engellemektedirler. Finasterid (Proscar) ve dutastreid (Avodart) gibi 5α-redüktaz inhibitörleri (5α-RI’lar) buna örnektir. Bunun yanı sıra ketokonazol (Ketoral) ve abirateron asetat (Abiratex) gibi güçlü 17α-hidroksilaz/17,20-liaz inhibitörleri de mevcuttur; ancak toksisite, yüksek maliyet ve deneyim eksikliği gibi nedenlerle transfeminenlerin HRT’sinde kullanılmazlar.
Antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri, androjen seviyelerini düşürmeleri sayesinde ikincil bir etki olarak antiandrojenik etki gösterirler bu sebeple genellikle (özellikle literatürde) “antiandrojen” olarak adlandırılmazlar. Bu terim çoğunlukla, spesifik olarak androjen reseptör antagonistlerini tanımlamak için kullanılır. Bununla birlikte, antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri de bir bakıma antiandrojen etkisi sergilediklerinden ve daha fazla karışıklığı önlemek adına “antiandrojen” şeklinde tanımlanmıştır.
Cerrahi operasyon ile gonadlar alındıktan sonra (orşiektomi ya da vajinoplasti sonrası) antiandrojenler kullanılmamalıdır. Eğer gonad kaynaklı testosteron baskılandığı halde akne, sebore veya androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) gibi istenmeyen androjen bağımlı semptomlar devam ediyorsa, daha düşük dozda bir androjen reseptör antagonisti (örn. günlük 100—200 mg spironolakton veya 12,5—25 mg bikalutamid) bu semptomları tedavi etmek amacıyla sürdürülmeye devam edilebilir.
Androjen Reseptör Antagonistleri
Bu ilaçlar, testosteron, DHT ve diğer androjenlerin biyolojik hedef reseptörüne doğrudan bağlanarak etkilerini engellemektedirler. Reseptörlere onları aktive etmeden bağlanırlar, dolayısıyla asıl androjenlerin yerine geçerek bu androjenlerin reseptöre bağlanmasını önlemektedirler. Androjenlerin kompetitif blokörlerinin etki mekanizmaları doğası gereği, bu ilaçların antiandrojenik etkinliği büyük ölçüde doz ile bağlantılıdır ve aynı zamanda kişinin testosteron seviyelerine de temelde bağlıdır. Androjen reseptör antagonistleri arasında spironolakton (Aldactone) gibi streoidal antiandrojenler (SAA), siproteron asetat (CPA; Androcur) ve bikalutamid (Casodex) gibi nonsteroidal antiandrojenler (NSAA) bulunmaktadır.
Androjen Reseptör Antagonistleri
Bu ilaçlar, hipofiz bezinde GnRH aracılığıyla salınan gonadotropinleri baskılayarak gonadların androjen üretimini azaltmaktadırlar. Estrojenler ve progestojenler de bu etki mekanizmasına dahildir. Ayrıca löprolid (leuprorelin; Lucrin) ve elagoliks (Orilissa) gibi GnRH agonistleri de benzer mekanizmayla çalışarak antigonadotropik etki göstermektedir.
Androjen Sentez İnhibitörleri
Enzim aracılığıyla gerçekleşen androjen sentezini engellemektedirler. Finasterid (Proscar) ve dutastreid (Avodart) gibi 5α-redüktaz inhibitörleri (5α-RI’lar) buna örnektir. Bunun yanı sıra ketokonazol (Ketoral) ve abirateron asetat (Abiratex) gibi güçlü 17α-hidroksilaz/17,20-liaz inhibitörleri de mevcuttur; ancak toksisite, yüksek maliyet ve deneyim eksikliği gibi nedenlerle transfeminenlerin HRT’sinde kullanılmazlar.
Antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri, androjen seviyelerini düşürmeleri sayesinde ikincil bir etki olarak antiandrojenik etki gösterirler bu sebeple genellikle (özellikle literatürde) “antiandrojen” olarak adlandırılmazlar. Bu terim çoğunlukla, spesifik olarak androjen reseptör antagonistlerini tanımlamak için kullanılır. Bununla birlikte, antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri de bir bakıma antiandrojen etkisi sergilediklerinden ve daha fazla karışıklığı önlemek adına “antiandrojen” şeklinde tanımlanmıştır.
Cerrahi operasyon ile gonadlar alındıktan sonra (orşiektomi ya da vajinoplasti sonrası) antiandrojenler kullanılmamalıdır. Eğer gonad kaynaklı testosteron baskılandığı halde akne, sebore veya androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) gibi istenmeyen androjen bağımlı semptomlar devam ediyorsa, daha düşük dozda bir androjen reseptör antagonisti (örn. günlük 100—200 mg spironolakton veya 12,5—25 mg bikalutamid) bu semptomları tedavi etmek amacıyla sürdürülmeye devam edilebilir.
Androjen Reseptör Antagonistleri
Bu ilaçlar, testosteron, DHT ve diğer androjenlerin biyolojik hedef reseptörüne doğrudan bağlanarak etkilerini engellemektedirler. Reseptörlere onları aktive etmeden bağlanırlar, dolayısıyla asıl androjenlerin yerine geçerek bu androjenlerin reseptöre bağlanmasını önlemektedirler. Androjenlerin kompetitif blokörlerinin etki mekanizmaları doğası gereği, bu ilaçların antiandrojenik etkinliği büyük ölçüde doz ile bağlantılıdır ve aynı zamanda kişinin testosteron seviyelerine de temelde bağlıdır. Androjen reseptör antagonistleri arasında spironolakton (Aldactone) gibi streoidal antiandrojenler (SAA), siproteron asetat (CPA; Androcur) ve bikalutamid (Casodex) gibi nonsteroidal antiandrojenler (NSAA) bulunmaktadır.
Androjen Reseptör Antagonistleri
Bu ilaçlar, hipofiz bezinde GnRH aracılığıyla salınan gonadotropinleri baskılayarak gonadların androjen üretimini azaltmaktadırlar. Estrojenler ve progestojenler de bu etki mekanizmasına dahildir. Ayrıca löprolid (leuprorelin; Lucrin) ve elagoliks (Orilissa) gibi GnRH agonistleri de benzer mekanizmayla çalışarak antigonadotropik etki göstermektedir.
Androjen Sentez İnhibitörleri
Enzim aracılığıyla gerçekleşen androjen sentezini engellemektedirler. Finasterid (Proscar) ve dutastreid (Avodart) gibi 5α-redüktaz inhibitörleri (5α-RI’lar) buna örnektir. Bunun yanı sıra ketokonazol (Ketoral) ve abirateron asetat (Abiratex) gibi güçlü 17α-hidroksilaz/17,20-liaz inhibitörleri de mevcuttur; ancak toksisite, yüksek maliyet ve deneyim eksikliği gibi nedenlerle transfeminenlerin HRT’sinde kullanılmazlar.
Antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri, androjen seviyelerini düşürmeleri sayesinde ikincil bir etki olarak antiandrojenik etki gösterirler bu sebeple genellikle (özellikle literatürde) “antiandrojen” olarak adlandırılmazlar. Bu terim çoğunlukla, spesifik olarak androjen reseptör antagonistlerini tanımlamak için kullanılır. Bununla birlikte, antigonadotropinler ve androjen sentez inhibitörleri de bir bakıma antiandrojen etkisi sergilediklerinden ve daha fazla karışıklığı önlemek adına “antiandrojen” şeklinde tanımlanmıştır.
Cerrahi operasyon ile gonadlar alındıktan sonra (orşiektomi ya da vajinoplasti sonrası) antiandrojenler kullanılmamalıdır. Eğer gonad kaynaklı testosteron baskılandığı halde akne, sebore veya androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) gibi istenmeyen androjen bağımlı semptomlar devam ediyorsa, daha düşük dozda bir androjen reseptör antagonisti (örn. günlük 100—200 mg spironolakton veya 12,5—25 mg bikalutamid) bu semptomları tedavi etmek amacıyla sürdürülmeye devam edilebilir.
Transfeminenler için Kullanılabilen Antiandrojenlerin (Androjen Reseptör Antagonistlerin) Mevcut Formları ve Önerilen Dozları
İlaç | Tür | Uygulama Yolu | Form | Doz |
Siproteron asetat (CPA) | Progestojen; Androjen reseptör antagonisti | Oral | Tablet | 2,5–12,5 mg/günᵃ |
Spironolakton | Androjen reseptör antagonisti; Zayıf androjen sentez inhibitörü | Oral | Tablet | 100–400 mg/günᵇᶜ |
Bikalutamid | Androjen reseptör antagonisti | Oral | Tablet | 12,5–50 mg/günᵇ |
ᵃCPA için bu doz aralığı, 50mg’lik bir tabletin dörtte birinin gün aşırı ya da 2—3 günde bir alınması (4,2—12,5 mg/gün) şeklindedir. 6,25—12,5 mg/gün dozları, maksimum testosteron baskılanmasını sağlamak için yeterlidir; daha düşük dozlar daha az etkili olabilmektedir (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024).
ᵇSpironolakton ve bikalutamid için, testosteron seviyelerinin önemli ölçüde baskılandığı (≤200 ng/dL [<6,9 nmol/L]) varsayılmaktadır. Bu aralığa kadar baskılanmamış testosteron seviyelerinde daha yüksek dozlar gerekli olabilmektedir.
ᶜSpironolaktonun ve matabolitlerinin yarılanma ömrü tablodaki diğer ilaçlara göre daha kısadır; bu sebeple günlük dozu 2’ye bölerek (örn. sabah ve akşam [12 saatte bir] 100—200 mg) almak önerilmektedir.
Transfeminenlerde bir yıllık HRT boyunca estradiol ile birlikte farklı antiandrojenlerin kullanılması sonucu gonadal testosteron üretimi ve dolaşımdaki testosteron düzeylerinin (ng/dL) baskılanmasını gösteren tablo yukarıda verilmiştir (Sofer vd., 2020). Estradiol formları, günde 2—8 mg oral tablet, 2.5—5 mg transdermal jel ve 50—200 μg transdermal bant şeklinde olarak belirtilmiştir. Anti androjenler arasında günde 50—200 mg spironolakton (n=16), siproteron asetat (n=41) ve GnRH agonistleri (enjeksiyon ile ayda bir 3,75 mg triptorelin veya 3,6 mg goserelin) (n=10) bulunmaktadır (Sofer vd., 2020). Kesik yatay çizgi, cis kadınlarda normal kabul edilen testosteron seviyesinin üst sınırını belirtmektedir.
Siproteron asetatın (CPA) daha düşük dozlarının (10—12,5 mg/gün), daha yüksek dozlarla (25—100 mg/gün) eşdeğer testosteron baskılaması sağladığı ve daha yüksek dozların artık kullanılmaması gerektiği (Even-Zohar vd., 2020) unutulmamalıdır.
Transfeminen kişiler için mevcut 5α-redüktaz inhibitörü formları ve önerilen dozları:
İlaç | Yol | Form | Dozaj |
Dutasterid | Oral | Kapsül | 0,05–2,5 mg/gün |
Finasterid | Oral | Tabletler | 0,05–5 mg/gün |
Transfeminen Bireyler için Mevcut GnRH Agonistlerinin Formları ve Önerilen Dozları:
İlaç | Marka Adı | Uygulama Yolu | Form | Dozaj |
Buserelin | Suprefact, diğerleri | SC enjeksiyon | Çözelti | 200 μg/günᵃ |
|
|
| İmplant | 6.3 mg/2 ay; 9.45 mg/3 ay |
|
| İntranazal | Nazal sprey | 400 μg, günde 3 kezᵇᶜ |
Goserelin | Zoladex | SC enjeksiyon | İmplant | 3.6 mg/ay; 10.8 mg/3 ay |
Histrelin | Supprelin LA, Vantas | SC implant | İmplant | 50 mg/yıl |
Löprolid asetat (Leuprorelin) | Lupron, diğerleri | IM/SC enjeksiyon | Çözelti | 1 mg/gün |
| Eligard, Lupron Depot, Lucrin Depot, Lucrin, diğerleri | IM/SC enjeksiyon | Süspansiyon | 3.75–7.5 mg/ay; 11.25–22.5 mg/3 ay; 30 mg/4 ay; 45 mg/6 ay |
| Viadur | SC implant | İmplant | 65 mg/yıl |
Nafarelin | Synarel | İntranazal | Nazal sprey | 400–600 μg, günde 2–3 kez |
Triptorelin | Decapeptyl, Trelstar Depot/LA | IM enjeksiyon | Süspansiyon | 3.75 mg/ay; 11.25 mg/3 ay |
ᵃ İlk hafta 500 μg/günde 3 kez, sonrasında 200 μg/gün doz uygulanır.
ᵇ İlk hafta 800 μg/günde 3 kez, sonrasında 400 μg/gün doz uygulanır.
ᶜ 400 μg/günde 3 kez yerine 500 μg/günde 2 kez kullanım mümkündür; ancak bu, prostat kanseri olan cis erkeklerde yapılan çalışmaların gösterdiği üzere (%90 yerine %70 testosteron baskılaması sağlamaktadır) daha az etkilidir (Faure vd., 1982; Tolis vd., 1983).
Transfeminen Bireyler için Mevcut GnRH Antagonistlerinin Formları ve Önerilen Dozları:
İlaç | Marka Adı | Uygulama Yolu | Form | Dozaj |
Plenaxis | IM enjeksiyon | Süspansiyon | 113 mg/ay | |
Firmagon | SC enjeksiyon | Çözelti | 80 mg/ayᵃ | |
Orilissa | Oral | Tablet | 150–200 mg, günde 1–2 kezᵇ | |
Relumina | Oral | Tablet | 20–120 mg/günᶜ |
ᵃ İlk ay 240 mg; sonrasında aylık 80 mg uygulanır.
ᵇ 150 mg/gün kullanımı, günde 2 kez 200 mg kullanımına göre daha az etkilidir (bu doz cis kadınlarda tam gonadal cinsiyet hormonu baskılanmasını sağlamaktadır) (DailyMed)
ᶜ Tam gonadal cinsiyet hormonu baskılanması için 80–120 mg/gün; kısmi baskılama için 20–40 mg/gün dozları önerilmektedir (MacLean vd., 2015; DailyMed).
Transfeminenler için Kullanılabilen Antiandrojenlerin (Androjen Reseptör Antagonistlerin) Mevcut Formları ve Önerilen Dozları
İlaç | Tür | Uygulama Yolu | Form | Doz |
Siproteron asetat (CPA) | Progestojen; Androjen reseptör antagonisti | Oral | Tablet | 2,5–12,5 mg/günᵃ |
Spironolakton | Androjen reseptör antagonisti; Zayıf androjen sentez inhibitörü | Oral | Tablet | 100–400 mg/günᵇᶜ |
Bikalutamid | Androjen reseptör antagonisti | Oral | Tablet | 12,5–50 mg/günᵇ |
ᵃCPA için bu doz aralığı, 50mg’lik bir tabletin dörtte birinin gün aşırı ya da 2—3 günde bir alınması (4,2—12,5 mg/gün) şeklindedir. 6,25—12,5 mg/gün dozları, maksimum testosteron baskılanmasını sağlamak için yeterlidir; daha düşük dozlar daha az etkili olabilmektedir (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024).
ᵇSpironolakton ve bikalutamid için, testosteron seviyelerinin önemli ölçüde baskılandığı (≤200 ng/dL [<6,9 nmol/L]) varsayılmaktadır. Bu aralığa kadar baskılanmamış testosteron seviyelerinde daha yüksek dozlar gerekli olabilmektedir.
ᶜSpironolaktonun ve matabolitlerinin yarılanma ömrü tablodaki diğer ilaçlara göre daha kısadır; bu sebeple günlük dozu 2’ye bölerek (örn. sabah ve akşam [12 saatte bir] 100—200 mg) almak önerilmektedir.
Transfeminenlerde bir yıllık HRT boyunca estradiol ile birlikte farklı antiandrojenlerin kullanılması sonucu gonadal testosteron üretimi ve dolaşımdaki testosteron düzeylerinin (ng/dL) baskılanmasını gösteren tablo yukarıda verilmiştir (Sofer vd., 2020). Estradiol formları, günde 2—8 mg oral tablet, 2.5—5 mg transdermal jel ve 50—200 μg transdermal bant şeklinde olarak belirtilmiştir. Anti androjenler arasında günde 50—200 mg spironolakton (n=16), siproteron asetat (n=41) ve GnRH agonistleri (enjeksiyon ile ayda bir 3,75 mg triptorelin veya 3,6 mg goserelin) (n=10) bulunmaktadır (Sofer vd., 2020). Kesik yatay çizgi, cis kadınlarda normal kabul edilen testosteron seviyesinin üst sınırını belirtmektedir.
Siproteron asetatın (CPA) daha düşük dozlarının (10—12,5 mg/gün), daha yüksek dozlarla (25—100 mg/gün) eşdeğer testosteron baskılaması sağladığı ve daha yüksek dozların artık kullanılmaması gerektiği (Even-Zohar vd., 2020) unutulmamalıdır.
Transfeminen kişiler için mevcut 5α-redüktaz inhibitörü formları ve önerilen dozları:
İlaç | Yol | Form | Dozaj |
Dutasterid | Oral | Kapsül | 0,05–2,5 mg/gün |
Finasterid | Oral | Tabletler | 0,05–5 mg/gün |
Transfeminen Bireyler için Mevcut GnRH Agonistlerinin Formları ve Önerilen Dozları:
İlaç | Marka Adı | Uygulama Yolu | Form | Dozaj |
Buserelin | Suprefact, diğerleri | SC enjeksiyon | Çözelti | 200 μg/günᵃ |
|
|
| İmplant | 6.3 mg/2 ay; 9.45 mg/3 ay |
|
| İntranazal | Nazal sprey | 400 μg, günde 3 kezᵇᶜ |
Goserelin | Zoladex | SC enjeksiyon | İmplant | 3.6 mg/ay; 10.8 mg/3 ay |
Histrelin | Supprelin LA, Vantas | SC implant | İmplant | 50 mg/yıl |
Löprolid asetat (Leuprorelin) | Lupron, diğerleri | IM/SC enjeksiyon | Çözelti | 1 mg/gün |
| Eligard, Lupron Depot, Lucrin Depot, Lucrin, diğerleri | IM/SC enjeksiyon | Süspansiyon | 3.75–7.5 mg/ay; 11.25–22.5 mg/3 ay; 30 mg/4 ay; 45 mg/6 ay |
| Viadur | SC implant | İmplant | 65 mg/yıl |
Nafarelin | Synarel | İntranazal | Nazal sprey | 400–600 μg, günde 2–3 kez |
Triptorelin | Decapeptyl, Trelstar Depot/LA | IM enjeksiyon | Süspansiyon | 3.75 mg/ay; 11.25 mg/3 ay |
ᵃ İlk hafta 500 μg/günde 3 kez, sonrasında 200 μg/gün doz uygulanır.
ᵇ İlk hafta 800 μg/günde 3 kez, sonrasında 400 μg/gün doz uygulanır.
ᶜ 400 μg/günde 3 kez yerine 500 μg/günde 2 kez kullanım mümkündür; ancak bu, prostat kanseri olan cis erkeklerde yapılan çalışmaların gösterdiği üzere (%90 yerine %70 testosteron baskılaması sağlamaktadır) daha az etkilidir (Faure vd., 1982; Tolis vd., 1983).
Transfeminen Bireyler için Mevcut GnRH Antagonistlerinin Formları ve Önerilen Dozları:
İlaç | Marka Adı | Uygulama Yolu | Form | Dozaj |
Plenaxis | IM enjeksiyon | Süspansiyon | 113 mg/ay | |
Firmagon | SC enjeksiyon | Çözelti | 80 mg/ayᵃ | |
Orilissa | Oral | Tablet | 150–200 mg, günde 1–2 kezᵇ | |
Relumina | Oral | Tablet | 20–120 mg/günᶜ |
ᵃ İlk ay 240 mg; sonrasında aylık 80 mg uygulanır.
ᵇ 150 mg/gün kullanımı, günde 2 kez 200 mg kullanımına göre daha az etkilidir (bu doz cis kadınlarda tam gonadal cinsiyet hormonu baskılanmasını sağlamaktadır) (DailyMed)
ᶜ Tam gonadal cinsiyet hormonu baskılanması için 80–120 mg/gün; kısmi baskılama için 20–40 mg/gün dozları önerilmektedir (MacLean vd., 2015; DailyMed).
Transfeminenler için Kullanılabilen Antiandrojenlerin (Androjen Reseptör Antagonistlerin) Mevcut Formları ve Önerilen Dozları
İlaç | Tür | Uygulama Yolu | Form | Doz |
Siproteron asetat (CPA) | Progestojen; Androjen reseptör antagonisti | Oral | Tablet | 2,5–12,5 mg/günᵃ |
Spironolakton | Androjen reseptör antagonisti; Zayıf androjen sentez inhibitörü | Oral | Tablet | 100–400 mg/günᵇᶜ |
Bikalutamid | Androjen reseptör antagonisti | Oral | Tablet | 12,5–50 mg/günᵇ |
ᵃCPA için bu doz aralığı, 50mg’lik bir tabletin dörtte birinin gün aşırı ya da 2—3 günde bir alınması (4,2—12,5 mg/gün) şeklindedir. 6,25—12,5 mg/gün dozları, maksimum testosteron baskılanmasını sağlamak için yeterlidir; daha düşük dozlar daha az etkili olabilmektedir (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024).
ᵇSpironolakton ve bikalutamid için, testosteron seviyelerinin önemli ölçüde baskılandığı (≤200 ng/dL [<6,9 nmol/L]) varsayılmaktadır. Bu aralığa kadar baskılanmamış testosteron seviyelerinde daha yüksek dozlar gerekli olabilmektedir.
ᶜSpironolaktonun ve matabolitlerinin yarılanma ömrü tablodaki diğer ilaçlara göre daha kısadır; bu sebeple günlük dozu 2’ye bölerek (örn. sabah ve akşam [12 saatte bir] 100—200 mg) almak önerilmektedir.
Transfeminenlerde bir yıllık HRT boyunca estradiol ile birlikte farklı antiandrojenlerin kullanılması sonucu gonadal testosteron üretimi ve dolaşımdaki testosteron düzeylerinin (ng/dL) baskılanmasını gösteren tablo yukarıda verilmiştir (Sofer vd., 2020). Estradiol formları, günde 2—8 mg oral tablet, 2.5—5 mg transdermal jel ve 50—200 μg transdermal bant şeklinde olarak belirtilmiştir. Anti androjenler arasında günde 50—200 mg spironolakton (n=16), siproteron asetat (n=41) ve GnRH agonistleri (enjeksiyon ile ayda bir 3,75 mg triptorelin veya 3,6 mg goserelin) (n=10) bulunmaktadır (Sofer vd., 2020). Kesik yatay çizgi, cis kadınlarda normal kabul edilen testosteron seviyesinin üst sınırını belirtmektedir.
Siproteron asetatın (CPA) daha düşük dozlarının (10—12,5 mg/gün), daha yüksek dozlarla (25—100 mg/gün) eşdeğer testosteron baskılaması sağladığı ve daha yüksek dozların artık kullanılmaması gerektiği (Even-Zohar vd., 2020) unutulmamalıdır.
Transfeminen kişiler için mevcut 5α-redüktaz inhibitörü formları ve önerilen dozları:
İlaç | Yol | Form | Dozaj |
Dutasterid | Oral | Kapsül | 0,05–2,5 mg/gün |
Finasterid | Oral | Tabletler | 0,05–5 mg/gün |
Transfeminen Bireyler için Mevcut GnRH Agonistlerinin Formları ve Önerilen Dozları:
İlaç | Marka Adı | Uygulama Yolu | Form | Dozaj |
Buserelin | Suprefact, diğerleri | SC enjeksiyon | Çözelti | 200 μg/günᵃ |
|
|
| İmplant | 6.3 mg/2 ay; 9.45 mg/3 ay |
|
| İntranazal | Nazal sprey | 400 μg, günde 3 kezᵇᶜ |
Goserelin | Zoladex | SC enjeksiyon | İmplant | 3.6 mg/ay; 10.8 mg/3 ay |
Histrelin | Supprelin LA, Vantas | SC implant | İmplant | 50 mg/yıl |
Löprolid asetat (Leuprorelin) | Lupron, diğerleri | IM/SC enjeksiyon | Çözelti | 1 mg/gün |
| Eligard, Lupron Depot, Lucrin Depot, Lucrin, diğerleri | IM/SC enjeksiyon | Süspansiyon | 3.75–7.5 mg/ay; 11.25–22.5 mg/3 ay; 30 mg/4 ay; 45 mg/6 ay |
| Viadur | SC implant | İmplant | 65 mg/yıl |
Nafarelin | Synarel | İntranazal | Nazal sprey | 400–600 μg, günde 2–3 kez |
Triptorelin | Decapeptyl, Trelstar Depot/LA | IM enjeksiyon | Süspansiyon | 3.75 mg/ay; 11.25 mg/3 ay |
ᵃ İlk hafta 500 μg/günde 3 kez, sonrasında 200 μg/gün doz uygulanır.
ᵇ İlk hafta 800 μg/günde 3 kez, sonrasında 400 μg/gün doz uygulanır.
ᶜ 400 μg/günde 3 kez yerine 500 μg/günde 2 kez kullanım mümkündür; ancak bu, prostat kanseri olan cis erkeklerde yapılan çalışmaların gösterdiği üzere (%90 yerine %70 testosteron baskılaması sağlamaktadır) daha az etkilidir (Faure vd., 1982; Tolis vd., 1983).
Transfeminen Bireyler için Mevcut GnRH Antagonistlerinin Formları ve Önerilen Dozları:
İlaç | Marka Adı | Uygulama Yolu | Form | Dozaj |
Plenaxis | IM enjeksiyon | Süspansiyon | 113 mg/ay | |
Firmagon | SC enjeksiyon | Çözelti | 80 mg/ayᵃ | |
Orilissa | Oral | Tablet | 150–200 mg, günde 1–2 kezᵇ | |
Relumina | Oral | Tablet | 20–120 mg/günᶜ |
ᵃ İlk ay 240 mg; sonrasında aylık 80 mg uygulanır.
ᵇ 150 mg/gün kullanımı, günde 2 kez 200 mg kullanımına göre daha az etkilidir (bu doz cis kadınlarda tam gonadal cinsiyet hormonu baskılanmasını sağlamaktadır) (DailyMed)
ᶜ Tam gonadal cinsiyet hormonu baskılanması için 80–120 mg/gün; kısmi baskılama için 20–40 mg/gün dozları önerilmektedir (MacLean vd., 2015; DailyMed).
Türkiye'de piyasada bulunan Androjen Reseptör Antagonistleri:
İlaç | Preparatın | Minimum Doz ile Aylık Maliyetleri | Ortalama Doz ile Aylık Maliyetleri | Maksimum Doz ile Aylık Maliyetleri | Kutu fiyatı |
Spironolakton | Aldactone 100 mg x 16 tablet; Spylacton 100 mg x 16 tablet | 100 mg/gün Aylık 213 ₺ | 200 mg/gün Aylık 426 ₺ | 400 mg/gün Aylık 852 ₺ | 113,62 ₺ |
Siproteron Asetat (CPA) | Androcur 50 mg x 50 tabletᵇ | 6,25 mg/2 gün Aylık 43,5 ₺ | 12,5 mg/2 gün Aylık 87 ₺ | 12,5 mg/gün Aylık 174 ₺ | 1.160,22 ₺ |
Bikalutamid | Casodex 50mg x 28 tabletᶜ | x2 50mg/hafta Aylık 196,8 ₺ | 25 mg/gün Aylık 328 ₺ | 50 mg/gün Aylık 656 ₺ | 612,40 ₺ |
ᵃ 100 mg x 16 tablet olan versiyonları önerilmektedir.
ᵇ 50 mg x 50 tablet olan versiyonu, tabletlerin rahatça dörde (ya da sekize) bölünebilmesi için önerilmektedir.
ᶜ 50 mg x 28 tablet olan versiyonu önerilmektedir.
Türkiye’de piyasada bulunan 5α-redüktaz inhibitörü preparatları:
İlaç | Preparatın ismi | Kutu Fiyatı |
Dutasterid | Avodart 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
| Dutapros 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
| Restad 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
Finasterid | Dilaprost 5 mg x 30 | 205,24 ₺ |
| Proscar 5 mg x 28 | 191,69 ₺ |
| Finhair 1 mg x 28 | 1.003,41 ₺ |
| Propecia 1 mg x 28 | 1.161,85 ₺ |
Türkiye'de piyasada bulunan GnRHa'lar:
İlaç | Preparatᵃ | Uygulama yolu | Uygulama sıklığı | Kutu fiyatı |
|---|---|---|---|---|
Goserelin | Zoladex 3,6 mg | SC implant | 3,6 mg/ay | 2.708,59 ₺ |
Zoladex 10,8 mg | SC implant | 10,8 mg/3 ay | 6.317,41 ₺ | |
Löprolid asetat (Leuprorelin) | Lucrin Depot 3,75 mg | IM;SC enjeksiyon | 3,75 mg/ay | 4.338,28 ₺ |
Lucrin Depot 11,25 mgᶜ | IM;SC enjeksiyon | 11,25 mg/ay | 7.932,56 ₺ | |
Eligard 22,5 mg | SC enjeksiyon | 22,5 mg/3 ay | 7.283,94 ₺ | |
Eligard 45 mg | SC enjeksiyon | 45 mg/6 ay | 14.423,51 ₺ | |
Lucrin 5 mg/mL flakonᵇ | SC enjeksiyon | 1 mg/günᵇ | 650,62 ₺ | |
Triptorelin | Decapeptyl Depot 3,75 mgᶜ | IM/SC enjeksiyon | 3,75 mg/ay | 2.454,66 ₺ |
ᵃ Listede bulunan muadillerin tümü TİTCK'nin 20.11.2024 tarihinde aldığı karara göre "suistimallerinin önlenmesi amacıyla" kısıtlanmış ve yayınlandığı tarihten itibaren sadece elektronik reçete ile erişilebilir bir durumdadır.
ᵇ Kutusu 14 günlük doz içeren 2,8 mL flakon ve 14 adet enjektör içermektedir, flakonun her 0,2 mL'sinde 1 mg löprolid asetat bulunmaktadır. Ayrıca, hergün enjeksiyon yapmayı gerektirdiğinden çoğu kişi için bu preparat önerilmemektedir.
ᶜ Türkiye'de bulunan preparatlara genel olarak bakıldığında, transfeminen kişilere, ayda bir enjeksiyon tercih ediliyorsa Decapeptyl Depot 3,75 mg; 3 ayda bir enjeksiyon tercih ediliyor ise Lucrin Depot 11,25 mg önerilmektedir.
Türkiye'de piyasada bulunan Androjen Reseptör Antagonistleri:
İlaç | Preparatın | Minimum Doz ile Aylık Maliyetleri | Ortalama Doz ile Aylık Maliyetleri | Maksimum Doz ile Aylık Maliyetleri | Kutu fiyatı |
Spironolakton | Aldactone 100 mg x 16 tablet; Spylacton 100 mg x 16 tablet | 100 mg/gün Aylık 213 ₺ | 200 mg/gün Aylık 426 ₺ | 400 mg/gün Aylık 852 ₺ | 113,62 ₺ |
Siproteron Asetat (CPA) | Androcur 50 mg x 50 tabletᵇ | 6,25 mg/2 gün Aylık 43,5 ₺ | 12,5 mg/2 gün Aylık 87 ₺ | 12,5 mg/gün Aylık 174 ₺ | 1.160,22 ₺ |
Bikalutamid | Casodex 50mg x 28 tabletᶜ | x2 50mg/hafta Aylık 196,8 ₺ | 25 mg/gün Aylık 328 ₺ | 50 mg/gün Aylık 656 ₺ | 612,40 ₺ |
ᵃ 100 mg x 16 tablet olan versiyonları önerilmektedir.
ᵇ 50 mg x 50 tablet olan versiyonu, tabletlerin rahatça dörde (ya da sekize) bölünebilmesi için önerilmektedir.
ᶜ 50 mg x 28 tablet olan versiyonu önerilmektedir.
Türkiye’de piyasada bulunan 5α-redüktaz inhibitörü preparatları:
İlaç | Preparatın ismi | Kutu Fiyatı |
Dutasterid | Avodart 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
| Dutapros 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
| Restad 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
Finasterid | Dilaprost 5 mg x 30 | 205,24 ₺ |
| Proscar 5 mg x 28 | 191,69 ₺ |
| Finhair 1 mg x 28 | 1.003,41 ₺ |
| Propecia 1 mg x 28 | 1.161,85 ₺ |
Türkiye'de piyasada bulunan GnRHa'lar:
İlaç | Preparatᵃ | Uygulama yolu | Uygulama sıklığı | Kutu fiyatı |
|---|---|---|---|---|
Goserelin | Zoladex 3,6 mg | SC implant | 3,6 mg/ay | 2.708,59 ₺ |
Zoladex 10,8 mg | SC implant | 10,8 mg/3 ay | 6.317,41 ₺ | |
Löprolid asetat (Leuprorelin) | Lucrin Depot 3,75 mg | IM;SC enjeksiyon | 3,75 mg/ay | 4.338,28 ₺ |
Lucrin Depot 11,25 mgᶜ | IM;SC enjeksiyon | 11,25 mg/ay | 7.932,56 ₺ | |
Eligard 22,5 mg | SC enjeksiyon | 22,5 mg/3 ay | 7.283,94 ₺ | |
Eligard 45 mg | SC enjeksiyon | 45 mg/6 ay | 14.423,51 ₺ | |
Lucrin 5 mg/mL flakonᵇ | SC enjeksiyon | 1 mg/günᵇ | 650,62 ₺ | |
Triptorelin | Decapeptyl Depot 3,75 mgᶜ | IM/SC enjeksiyon | 3,75 mg/ay | 2.454,66 ₺ |
ᵃ Listede bulunan muadillerin tümü TİTCK'nin 20.11.2024 tarihinde aldığı karara göre "suistimallerinin önlenmesi amacıyla" kısıtlanmış ve yayınlandığı tarihten itibaren sadece elektronik reçete ile erişilebilir bir durumdadır.
ᵇ Kutusu 14 günlük doz içeren 2,8 mL flakon ve 14 adet enjektör içermektedir, flakonun her 0,2 mL'sinde 1 mg löprolid asetat bulunmaktadır. Ayrıca, hergün enjeksiyon yapmayı gerektirdiğinden çoğu kişi için bu preparat önerilmemektedir.
ᶜ Türkiye'de bulunan preparatlara genel olarak bakıldığında, transfeminen kişilere, ayda bir enjeksiyon tercih ediliyorsa Decapeptyl Depot 3,75 mg; 3 ayda bir enjeksiyon tercih ediliyor ise Lucrin Depot 11,25 mg önerilmektedir.
Türkiye'de piyasada bulunan Androjen Reseptör Antagonistleri:
İlaç | Preparatın | Minimum Doz ile Aylık Maliyetleri | Ortalama Doz ile Aylık Maliyetleri | Maksimum Doz ile Aylık Maliyetleri | Kutu fiyatı |
Spironolakton | Aldactone 100 mg x 16 tablet; Spylacton 100 mg x 16 tablet | 100 mg/gün Aylık 213 ₺ | 200 mg/gün Aylık 426 ₺ | 400 mg/gün Aylık 852 ₺ | 113,62 ₺ |
Siproteron Asetat (CPA) | Androcur 50 mg x 50 tabletᵇ | 6,25 mg/2 gün Aylık 43,5 ₺ | 12,5 mg/2 gün Aylık 87 ₺ | 12,5 mg/gün Aylık 174 ₺ | 1.160,22 ₺ |
Bikalutamid | Casodex 50mg x 28 tabletᶜ | x2 50mg/hafta Aylık 196,8 ₺ | 25 mg/gün Aylık 328 ₺ | 50 mg/gün Aylık 656 ₺ | 612,40 ₺ |
ᵃ 100 mg x 16 tablet olan versiyonları önerilmektedir.
ᵇ 50 mg x 50 tablet olan versiyonu, tabletlerin rahatça dörde (ya da sekize) bölünebilmesi için önerilmektedir.
ᶜ 50 mg x 28 tablet olan versiyonu önerilmektedir.
Türkiye’de piyasada bulunan 5α-redüktaz inhibitörü preparatları:
İlaç | Preparatın ismi | Kutu Fiyatı |
Dutasterid | Avodart 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
| Dutapros 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
| Restad 0,5 mg x 30 | 202,95 ₺ |
Finasterid | Dilaprost 5 mg x 30 | 205,24 ₺ |
| Proscar 5 mg x 28 | 191,69 ₺ |
| Finhair 1 mg x 28 | 1.003,41 ₺ |
| Propecia 1 mg x 28 | 1.161,85 ₺ |
Türkiye'de piyasada bulunan GnRHa'lar:
İlaç | Preparatᵃ | Uygulama yolu | Uygulama sıklığı | Kutu fiyatı |
|---|---|---|---|---|
Goserelin | Zoladex 3,6 mg | SC implant | 3,6 mg/ay | 2.708,59 ₺ |
Zoladex 10,8 mg | SC implant | 10,8 mg/3 ay | 6.317,41 ₺ | |
Löprolid asetat (Leuprorelin) | Lucrin Depot 3,75 mg | IM;SC enjeksiyon | 3,75 mg/ay | 4.338,28 ₺ |
Lucrin Depot 11,25 mgᶜ | IM;SC enjeksiyon | 11,25 mg/ay | 7.932,56 ₺ | |
Eligard 22,5 mg | SC enjeksiyon | 22,5 mg/3 ay | 7.283,94 ₺ | |
Eligard 45 mg | SC enjeksiyon | 45 mg/6 ay | 14.423,51 ₺ | |
Lucrin 5 mg/mL flakonᵇ | SC enjeksiyon | 1 mg/günᵇ | 650,62 ₺ | |
Triptorelin | Decapeptyl Depot 3,75 mgᶜ | IM/SC enjeksiyon | 3,75 mg/ay | 2.454,66 ₺ |
ᵃ Listede bulunan muadillerin tümü TİTCK'nin 20.11.2024 tarihinde aldığı karara göre "suistimallerinin önlenmesi amacıyla" kısıtlanmış ve yayınlandığı tarihten itibaren sadece elektronik reçete ile erişilebilir bir durumdadır.
ᵇ Kutusu 14 günlük doz içeren 2,8 mL flakon ve 14 adet enjektör içermektedir, flakonun her 0,2 mL'sinde 1 mg löprolid asetat bulunmaktadır. Ayrıca, hergün enjeksiyon yapmayı gerektirdiğinden çoğu kişi için bu preparat önerilmemektedir.
ᶜ Türkiye'de bulunan preparatlara genel olarak bakıldığında, transfeminen kişilere, ayda bir enjeksiyon tercih ediliyorsa Decapeptyl Depot 3,75 mg; 3 ayda bir enjeksiyon tercih ediliyor ise Lucrin Depot 11,25 mg önerilmektedir.
CPA (Androcur) | Spirinolakton (Aldactone) | Bikalutamid (Casodex) | |
|---|---|---|---|
Testosteron baskılaması | Güçlü testosteron baskılaması sağlamaktadır. | Zayıf testosteron baskılaması sağlamaktaktadır. | Çok güçlü testosteron baskılaması sağlamaktadır. |
Progestojenik etki gösteren bir androjen reseptör antagonistidir, antigonadotropik etkisiyle testosteron üretimini ciddi oranda baskılamaktadır. | Steroidal yapıda zayıf bir androjen reseptör antagonisti ve hafif androjen sentez inhibitörüdür, güçlü antimineralokortikoid (potasyum tutucu diüretik) etkileri bulunmaktadır. | Steroidal yapıda olmayan çok güçlü ve selektif bir androjen reseptör antagonistidir (NSAA), dolayısıyla siproteron asetat (CPA) gibi progestojenik veya spironolakton gibi antimineralokortikoid etkiler bulundurmaz. | |
Hangi dozlar ile maksimum etkililiğe ulaşılmaktadır | Düşük dozlarda (≤12.5 mg/gün) güçlü progestojenik ve gonadotropin baskılayıcı etki sağlamaktadır. Daha yüksek dozlar (>12,5 mg/gün), büyük ölçüde progestojenik aşırı doz riski nedeniyle güvenli kabul edilmez ve transfeminenlerde önerilmemektedir. Ayrıca, CPA (~10 mg/gün) ve estradiol kombinasyonu, testosteron seviyelerini cis kadın aralığına kadar baskıladığından dolayı ek olarak androjen reseptör blokajına klinik anlamda gerek yoktur. | Bu konuda yeterince veri bulunmamakta olup, genellikle estradiol ile kombine şekilde alındığında 400/mg gün dozları ile testosteron seviyelerinin önemli ölçüde baskılanabildiği ve maksimum etkiyi sağladığı varsayılmaktadır. | Bu konuda yeterince veri bulunmamakta olup androjen reseptör blokajındaki göreceli yüksek gücü ve estradiolün eşzamanlı olarak testosteron düzeylerini baskılaması sayesinde, bu dozlar birçok transfeminen kişi için testosteron blokajında oldukça yeterli olabilmektedir. |
Uygulama yolu | Oral | Oral | Oral |
Minimum ve maksimum doz aralığı | 2,5–12,5 mg/gün | 100–400 mg/gün | 12,5–50 mg/gün |
Doz aralığına ek | Gün aşırı (2 günde bir doz) alınabilmektedir. | Günde iki kez (12 saat arayla bir doz) alınması önerilmektedir. | 100 mg/hafta (haftada iki adet 50 mg'lık tablet) gibi dozlar ile alınabilmektedir, ve bu dozlar transfeminenler arasında oldukça popülerdir. |
Dünya'da kullanım sıklığı | Avrupa’da transfeminenlere yönelik HRT’de en sık kullanılan antiandrojendir. Fransa’da risklerinden dolayı kullanımından kaçınılmıştır fakat bu karar yüksek doz ve uzun süre kullanımının ciddi risklere sebep olduğu yönünde çalışmalara dayanılmıştır, herhangi bir risk faktörü taşımayan, ≤12.5 mg/gün dozlarını kullanan <45 yaş grubu için risk faktörleri oldukça azdır. | ABD’de transfeminenlere yönelik HRT’de en sık kullanılan antiandrojendir. Bu durumun en büyük sebebinin siproteron asetat (CPA) ve bukalitamid etken maddelerine ABD’de erişimin oldukça kısıtlı olmasından kaynaklandıldığı düşünülmektedir. | Dünya çapında transfeminenlere yönelik hizmet veren klinik ve hastanelerde kullanımından, sebep olabileceği ciddi fakat nadir yan etkilerinden dolayı uzak durulmuştur; ancak, son yıllarda bikalutamidin kullanımı yaygınlaşmış ve güncel literatürde son 5 yıl içerisinde yayınlanan araştırmalar ve veriler transfeminenlerde kullanımının güvenli ve etkili olduğu yönünde olmuştur. |
Yarı ömrü | Yarı ömrü uzundur (~38 saat). Bu sebeple tabletler gün aşırı alınabilmektedir. | Yarı ömrü kısadır (~13—24 saat). Bu sebeple günde iki kere alınması önerilmektedir. | Yarı ömrü oldukça uzundur (~7—10 gün). Ayrıca bikalutamidin tam potansiyeline ulaşması için yaklaşık 4—8 hafta kullanılması gerekebilmektedir. |
Tek başına kullanımına dair | Estrojen olmadan tek başına kullanılan CPA, gonadlara sahip kişilerde testosteronu ortalama %50—70 oranında baskılayarak testosteron düzeylerini yaklaşık 150—300 ng/dL (5,2—10,4 nmol/L) aralığına düşürmektedir. | Tek başına çoğunlukla reseptör blokajı yapar; testosteron düzeylerini hafif veya tutarsız şekilde düşürebilir (veya düşüremeyebilir). | Potent reseptör blokajı yapmaktadır; Tek başına kullanıldığında testosteron üretimini veya seviyelerini düşürmek yerine arttırmaktadır (hatta kandaki serum testosteron seviyelerini biraz yükselebilmektedir fakat bikalutamid, neden olduğu bu testosteron artışının etkilerini fazlasıyla bloke eder ve testosteron seviyelerini bloke edebileceğinden daha fazla yükseltmesi mümkün değildir), oluşan testosterondan vücutta estradiol sentezlenmeye devam eder ve bu sentez artar. Bu nedenle bikalutamid, kendi başına önemli bir intrinsik hormonal aktiviteye sahip olmamasına rağmen, dolaylı olarak güçlü estrojenik etkiler yaratmaktadır. |
Estradiol ile kullanımlarına dair | Testosteron seviyelerini, estrojenle birlikte kullanıldığında cis kadın aralığına (<50 ng/dL [<1.7 nmol/L]) kadar kolayca düşürebilmektedir. | Estrojen ile kombine şekilde kullanıldığında testosteronun etkilerini birkaç haftada bloklayabilmektedir. | Estrojenle kombine şekilde alındığında testosteron seviyeleri antigonadotropik etkiyle düşmektedir. Diğer reseptörlere etkisi çok azdır ve bu nedenle “kısmi” yan etkiler daha düşüktür. |
Literatürdeki yeri | Uzun yıllardır kullanılmaktadır, klinik çalışmalar yaygındır. | Uzun süredir kullanılmaktadır, klinik çalışmalar yaygındır. | Az sayıda klinik araştırma bulunmaktadır ve daha yeni kullanılmaya başlanmıştır. |
Pozitif yan etkileri | Progestojenik etkilerden bazı kişilerde genel ruh halinin iyileşmesi, libido artışı ve uyku düzeninin düzenlenmesi gibi faydalı etkiler görülebilmektedir. | Kan basıncını ve ödemi düşürmek için de kullanılan potasyum tutucu bir diüretiktir. Bu sebeple hipertansiyon veya ödem gibi ek sorunlara faydalı olabilmektedir. | Cis kadınlarda hirsutizm tedavisinde de başarılı sonuçları bulunmaktadır. Bu sebeple estradiol monoterapisi uygulayan kişilerde, estradiol ve testosteron seviyeleri istenen aralıkta olmasına rağmen akne, yağlı cilt veya saç dökülmesi gibi androjenik etkiler ile karşılaşan transfeminen kişilerde düşük doz (örn. 12,5—25 mg/gün) ile bu şikayetlerin giderilmesinde kullanılabilmektedir. |
Negatif yönleri | Ciddi yan etkilerin uzun süreli kullanımda (örn. >5 yıl) görülme sıklığı artmaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalardan elde edilen verilere, ve güncel uluslararası kılavuzlara dayanarak; 2 yıldan fazla kullanımından kaçınılması önerilmektedir. Bu sebeplerden dolayı uzun süreli kullanımı önerilmemektedir. | Reseptör blokajı diğer antiandrojenlere kıyasla çok daha zayıftır; T düzeyleri istenilen seviyelerin üstünde kalabilmektedir. Bu durum spirinolaktonu daha az tercih edilebilir yapmaktadır. | Bikalutamidin sahip olduğu ciddi yan etkiler hiçbir belirti olmadan ortaya çıkabilmektedir, bu sebeple kullanımına başlanıldığı ilk 6 ay içerisinde zorunlu olarak karaciğer fonsiyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir. |
En ciddi riskleri | Nadir karaciğer toksisitesi riski ve çok nadir menenjiom riski (özellikle >5 yıldan uzun süreli kullanımda). | Oldukça nadir de olsa hiperkalemi (yüksek potasyum) riski, >45 yaş grubu için artmaktadır, özellikle böbrek fonksiyonu bozuk veya potasyum seviyesini arttıran başka ilaçları kullanlarda dikkat edilmelidir. | Çok nadiren karaciğer toksisitesi (hepatotoksisite) ve olağanüstü derecede nadiren akciğer toksisitesi (interstisyel pnömoni) riski. |
Negatif yan etkileri | Kilo artışı, yorgunluk, depresyon, cinsel istekte (libido) belirgin düşüş gibi yaygın yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. | Yaygın görülen sık idrara çıkma, tansiyon düşüklüğü vb. yan etkiler sebebiyle kullanımı diğer seçeneklere göre daha az pratik yapmaktadır. | LDL/kolesterol seviyelerinini yükseltebilmektedir. |
Diğer aktivitelere bağlı riskler | CPA’ın progestojenik etkiler göstermesine bağlı olarak: olumsuz duygu durum değişiklikleri, pıhtı riski, koroner kalp hastalıkları riski, meme kanseri riski, prolaktinomlar gibi bazı kanser olmayan beyin tümörlerinin riski gibi risk faktörlerine sahip kişilerde bu risklerin görülme sıklığı artmaktadır. | Spironolaktonun potasyum tutucu diüretik özelliğine bağlı olarak: hiperkalemi (yüksek potasyum) riski, hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk, böbrek fonksiyon bozukluğu riski gibi risk faktörlerine sahip kişilerde bu risklerin görülme sıklığı artmaktadır. | Hedef dışı hormonal etkileri olmayan saf bir androjen reseptör antagonisti olan bikalutamid, bu yönüyle spironolakton ve CPA gibi ek hormonal etkiler (antimineralokortikoid veya progestojenik etki) ve buna bağlı yan etkiler ile barındırdığı risklerden farklılık göstermektedir, dolayısıyla bu anlamda CPA ve spironolaktonun aksine risk profili yoktur. |
Kimler düşünmeli | Testosteron seviyelerini hızlı ve güçlü şekilde baskılamak isteyenler; progestojenik etkiler görmek isteyenler; prolaktin gibi kan testlerini düzenli (3–6 ay sıklıkla) yaptırabilen kişilere önerilmektedir. | Böbrek fonsiyonları iyi olan; hafif-orta dereceli testosteron blokajı yeterli gelen; aynı zamanda tansiyon/ödem gibi problemleri olan kişilere önerilmektedir. | Karaciğer fonksiyonlarında problem olmayan; güçlü reseptör blokajına ihtiyaç duyan; karaciğer fonksiyon testlerini düzenli olarak takip ettirebilenlere önerilmektedir. |
Kimler düşünmemeli | Karaciğer hastalığı veya öyküsü, geçmiş menenjiom öyküsü veya ailede menenjiom öyküsü, yüksek prolaktin riski olanlar, >50 yaş kişiler; ayrıca düşük doz progestojenli protokolü tolere edemeyenlere önerilmemektedir. | Yüksek testosteron seviyelerini yeterince baskılayamayan; yüksek potasyum riski veya böbrek fonsiyon bozuluğu veya yatkınlığı olan; >45 yaş kişiler için önerilmemektedir. | Karaciğer veya akciğer hastalıkları veya yatkınlığı olan; düzenli takibin yapılamadığı durumlarda önerilmemektedir. |
Hangi testler yapılmalı | Karaciğer fonksiyon testleri (ALT-AST) ile özellikle ilk bir yıl içinde düzenli prolaktin testi yapılması önerilmektedir. Prolaktin seviyelerinin hedef aralığının çok üstünde çıkması halinde olası menenjiom ve prolaktinoma için beyin MR’ı çekilmesi önerilmektedir. | Düzenli olarak böbrek fonksiyon testleri, elektrolit paneli, serum potasyum, kreatin, lipid paneli testlerinin yapılması önerilmektedir. | İlk 6 ayda olmak üzere ayda bir kez karaciğer fonsiyon testi ile düzenli olarak lipid profil testi yapılması önerilmektedir. 6. ayın sonundan itibaren karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi aralıklarla olabilir. |
Ek notlar | Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir. | Kandaki serum testosteron seviyelerini düşürmediği için kişinin kandaki testosteron seviyeleri hedeflenen aralıkta olmayabilmektedir; fakat bikalutamid kullanan kişilerde bu seviyelerin pek bir önemi yoktur çünkü bu seviyeler yeterli estradiol (>60 pg/mL E2) ile kullanıldığında kesinlikle baskılanmaktadır. | |
Piyasada Androcur ismi ile 50 mg’lik 50 adet tablet 1.160,22 ₺ fiyatına satılmaktadır. | Piyasada Aldactone ismi ile 100 mg’lik 16 adet tablet | Piyasada Casodex ismi ile 50 mg’lik 30 adet tablet 612,40 ₺ fiyatına satılmaktadır. |
CPA (Androcur) | Spirinolakton (Aldactone) | Bikalutamid (Casodex) | |
|---|---|---|---|
Testosteron baskılaması | Güçlü testosteron baskılaması sağlamaktadır. | Zayıf testosteron baskılaması sağlamaktaktadır. | Çok güçlü testosteron baskılaması sağlamaktadır. |
Progestojenik etki gösteren bir androjen reseptör antagonistidir, antigonadotropik etkisiyle testosteron üretimini ciddi oranda baskılamaktadır. | Steroidal yapıda zayıf bir androjen reseptör antagonisti ve hafif androjen sentez inhibitörüdür, güçlü antimineralokortikoid (potasyum tutucu diüretik) etkileri bulunmaktadır. | Steroidal yapıda olmayan çok güçlü ve selektif bir androjen reseptör antagonistidir (NSAA), dolayısıyla siproteron asetat (CPA) gibi progestojenik veya spironolakton gibi antimineralokortikoid etkiler bulundurmaz. | |
Hangi dozlar ile maksimum etkililiğe ulaşılmaktadır | Düşük dozlarda (≤12.5 mg/gün) güçlü progestojenik ve gonadotropin baskılayıcı etki sağlamaktadır. Daha yüksek dozlar (>12,5 mg/gün), büyük ölçüde progestojenik aşırı doz riski nedeniyle güvenli kabul edilmez ve transfeminenlerde önerilmemektedir. Ayrıca, CPA (~10 mg/gün) ve estradiol kombinasyonu, testosteron seviyelerini cis kadın aralığına kadar baskıladığından dolayı ek olarak androjen reseptör blokajına klinik anlamda gerek yoktur. | Bu konuda yeterince veri bulunmamakta olup, genellikle estradiol ile kombine şekilde alındığında 400/mg gün dozları ile testosteron seviyelerinin önemli ölçüde baskılanabildiği ve maksimum etkiyi sağladığı varsayılmaktadır. | Bu konuda yeterince veri bulunmamakta olup androjen reseptör blokajındaki göreceli yüksek gücü ve estradiolün eşzamanlı olarak testosteron düzeylerini baskılaması sayesinde, bu dozlar birçok transfeminen kişi için testosteron blokajında oldukça yeterli olabilmektedir. |
Uygulama yolu | Oral | Oral | Oral |
Minimum ve maksimum doz aralığı | 2,5–12,5 mg/gün | 100–400 mg/gün | 12,5–50 mg/gün |
Doz aralığına ek | Gün aşırı (2 günde bir doz) alınabilmektedir. | Günde iki kez (12 saat arayla bir doz) alınması önerilmektedir. | 100 mg/hafta (haftada iki adet 50 mg'lık tablet) gibi dozlar ile alınabilmektedir, ve bu dozlar transfeminenler arasında oldukça popülerdir. |
Dünya'da kullanım sıklığı | Avrupa’da transfeminenlere yönelik HRT’de en sık kullanılan antiandrojendir. Fransa’da risklerinden dolayı kullanımından kaçınılmıştır fakat bu karar yüksek doz ve uzun süre kullanımının ciddi risklere sebep olduğu yönünde çalışmalara dayanılmıştır, herhangi bir risk faktörü taşımayan, ≤12.5 mg/gün dozlarını kullanan <45 yaş grubu için risk faktörleri oldukça azdır. | ABD’de transfeminenlere yönelik HRT’de en sık kullanılan antiandrojendir. Bu durumun en büyük sebebinin siproteron asetat (CPA) ve bukalitamid etken maddelerine ABD’de erişimin oldukça kısıtlı olmasından kaynaklandıldığı düşünülmektedir. | Dünya çapında transfeminenlere yönelik hizmet veren klinik ve hastanelerde kullanımından, sebep olabileceği ciddi fakat nadir yan etkilerinden dolayı uzak durulmuştur; ancak, son yıllarda bikalutamidin kullanımı yaygınlaşmış ve güncel literatürde son 5 yıl içerisinde yayınlanan araştırmalar ve veriler transfeminenlerde kullanımının güvenli ve etkili olduğu yönünde olmuştur. |
Yarı ömrü | Yarı ömrü uzundur (~38 saat). Bu sebeple tabletler gün aşırı alınabilmektedir. | Yarı ömrü kısadır (~13—24 saat). Bu sebeple günde iki kere alınması önerilmektedir. | Yarı ömrü oldukça uzundur (~7—10 gün). Ayrıca bikalutamidin tam potansiyeline ulaşması için yaklaşık 4—8 hafta kullanılması gerekebilmektedir. |
Tek başına kullanımına dair | Estrojen olmadan tek başına kullanılan CPA, gonadlara sahip kişilerde testosteronu ortalama %50—70 oranında baskılayarak testosteron düzeylerini yaklaşık 150—300 ng/dL (5,2—10,4 nmol/L) aralığına düşürmektedir. | Tek başına çoğunlukla reseptör blokajı yapar; testosteron düzeylerini hafif veya tutarsız şekilde düşürebilir (veya düşüremeyebilir). | Potent reseptör blokajı yapmaktadır; Tek başına kullanıldığında testosteron üretimini veya seviyelerini düşürmek yerine arttırmaktadır (hatta kandaki serum testosteron seviyelerini biraz yükselebilmektedir fakat bikalutamid, neden olduğu bu testosteron artışının etkilerini fazlasıyla bloke eder ve testosteron seviyelerini bloke edebileceğinden daha fazla yükseltmesi mümkün değildir), oluşan testosterondan vücutta estradiol sentezlenmeye devam eder ve bu sentez artar. Bu nedenle bikalutamid, kendi başına önemli bir intrinsik hormonal aktiviteye sahip olmamasına rağmen, dolaylı olarak güçlü estrojenik etkiler yaratmaktadır. |
Estradiol ile kullanımlarına dair | Testosteron seviyelerini, estrojenle birlikte kullanıldığında cis kadın aralığına (<50 ng/dL [<1.7 nmol/L]) kadar kolayca düşürebilmektedir. | Estrojen ile kombine şekilde kullanıldığında testosteronun etkilerini birkaç haftada bloklayabilmektedir. | Estrojenle kombine şekilde alındığında testosteron seviyeleri antigonadotropik etkiyle düşmektedir. Diğer reseptörlere etkisi çok azdır ve bu nedenle “kısmi” yan etkiler daha düşüktür. |
Literatürdeki yeri | Uzun yıllardır kullanılmaktadır, klinik çalışmalar yaygındır. | Uzun süredir kullanılmaktadır, klinik çalışmalar yaygındır. | Az sayıda klinik araştırma bulunmaktadır ve daha yeni kullanılmaya başlanmıştır. |
Pozitif yan etkileri | Progestojenik etkilerden bazı kişilerde genel ruh halinin iyileşmesi, libido artışı ve uyku düzeninin düzenlenmesi gibi faydalı etkiler görülebilmektedir. | Kan basıncını ve ödemi düşürmek için de kullanılan potasyum tutucu bir diüretiktir. Bu sebeple hipertansiyon veya ödem gibi ek sorunlara faydalı olabilmektedir. | Cis kadınlarda hirsutizm tedavisinde de başarılı sonuçları bulunmaktadır. Bu sebeple estradiol monoterapisi uygulayan kişilerde, estradiol ve testosteron seviyeleri istenen aralıkta olmasına rağmen akne, yağlı cilt veya saç dökülmesi gibi androjenik etkiler ile karşılaşan transfeminen kişilerde düşük doz (örn. 12,5—25 mg/gün) ile bu şikayetlerin giderilmesinde kullanılabilmektedir. |
Negatif yönleri | Ciddi yan etkilerin uzun süreli kullanımda (örn. >5 yıl) görülme sıklığı artmaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalardan elde edilen verilere, ve güncel uluslararası kılavuzlara dayanarak; 2 yıldan fazla kullanımından kaçınılması önerilmektedir. Bu sebeplerden dolayı uzun süreli kullanımı önerilmemektedir. | Reseptör blokajı diğer antiandrojenlere kıyasla çok daha zayıftır; T düzeyleri istenilen seviyelerin üstünde kalabilmektedir. Bu durum spirinolaktonu daha az tercih edilebilir yapmaktadır. | Bikalutamidin sahip olduğu ciddi yan etkiler hiçbir belirti olmadan ortaya çıkabilmektedir, bu sebeple kullanımına başlanıldığı ilk 6 ay içerisinde zorunlu olarak karaciğer fonsiyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir. |
En ciddi riskleri | Nadir karaciğer toksisitesi riski ve çok nadir menenjiom riski (özellikle >5 yıldan uzun süreli kullanımda). | Oldukça nadir de olsa hiperkalemi (yüksek potasyum) riski, >45 yaş grubu için artmaktadır, özellikle böbrek fonksiyonu bozuk veya potasyum seviyesini arttıran başka ilaçları kullanlarda dikkat edilmelidir. | Çok nadiren karaciğer toksisitesi (hepatotoksisite) ve olağanüstü derecede nadiren akciğer toksisitesi (interstisyel pnömoni) riski. |
Negatif yan etkileri | Kilo artışı, yorgunluk, depresyon, cinsel istekte (libido) belirgin düşüş gibi yaygın yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. | Yaygın görülen sık idrara çıkma, tansiyon düşüklüğü vb. yan etkiler sebebiyle kullanımı diğer seçeneklere göre daha az pratik yapmaktadır. | LDL/kolesterol seviyelerinini yükseltebilmektedir. |
Diğer aktivitelere bağlı riskler | CPA’ın progestojenik etkiler göstermesine bağlı olarak: olumsuz duygu durum değişiklikleri, pıhtı riski, koroner kalp hastalıkları riski, meme kanseri riski, prolaktinomlar gibi bazı kanser olmayan beyin tümörlerinin riski gibi risk faktörlerine sahip kişilerde bu risklerin görülme sıklığı artmaktadır. | Spironolaktonun potasyum tutucu diüretik özelliğine bağlı olarak: hiperkalemi (yüksek potasyum) riski, hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk, böbrek fonksiyon bozukluğu riski gibi risk faktörlerine sahip kişilerde bu risklerin görülme sıklığı artmaktadır. | Hedef dışı hormonal etkileri olmayan saf bir androjen reseptör antagonisti olan bikalutamid, bu yönüyle spironolakton ve CPA gibi ek hormonal etkiler (antimineralokortikoid veya progestojenik etki) ve buna bağlı yan etkiler ile barındırdığı risklerden farklılık göstermektedir, dolayısıyla bu anlamda CPA ve spironolaktonun aksine risk profili yoktur. |
Kimler düşünmeli | Testosteron seviyelerini hızlı ve güçlü şekilde baskılamak isteyenler; progestojenik etkiler görmek isteyenler; prolaktin gibi kan testlerini düzenli (3–6 ay sıklıkla) yaptırabilen kişilere önerilmektedir. | Böbrek fonsiyonları iyi olan; hafif-orta dereceli testosteron blokajı yeterli gelen; aynı zamanda tansiyon/ödem gibi problemleri olan kişilere önerilmektedir. | Karaciğer fonksiyonlarında problem olmayan; güçlü reseptör blokajına ihtiyaç duyan; karaciğer fonksiyon testlerini düzenli olarak takip ettirebilenlere önerilmektedir. |
Kimler düşünmemeli | Karaciğer hastalığı veya öyküsü, geçmiş menenjiom öyküsü veya ailede menenjiom öyküsü, yüksek prolaktin riski olanlar, >50 yaş kişiler; ayrıca düşük doz progestojenli protokolü tolere edemeyenlere önerilmemektedir. | Yüksek testosteron seviyelerini yeterince baskılayamayan; yüksek potasyum riski veya böbrek fonsiyon bozuluğu veya yatkınlığı olan; >45 yaş kişiler için önerilmemektedir. | Karaciğer veya akciğer hastalıkları veya yatkınlığı olan; düzenli takibin yapılamadığı durumlarda önerilmemektedir. |
Hangi testler yapılmalı | Karaciğer fonksiyon testleri (ALT-AST) ile özellikle ilk bir yıl içinde düzenli prolaktin testi yapılması önerilmektedir. Prolaktin seviyelerinin hedef aralığının çok üstünde çıkması halinde olası menenjiom ve prolaktinoma için beyin MR’ı çekilmesi önerilmektedir. | Düzenli olarak böbrek fonksiyon testleri, elektrolit paneli, serum potasyum, kreatin, lipid paneli testlerinin yapılması önerilmektedir. | İlk 6 ayda olmak üzere ayda bir kez karaciğer fonsiyon testi ile düzenli olarak lipid profil testi yapılması önerilmektedir. 6. ayın sonundan itibaren karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi aralıklarla olabilir. |
Ek notlar | Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir. | Kandaki serum testosteron seviyelerini düşürmediği için kişinin kandaki testosteron seviyeleri hedeflenen aralıkta olmayabilmektedir; fakat bikalutamid kullanan kişilerde bu seviyelerin pek bir önemi yoktur çünkü bu seviyeler yeterli estradiol (>60 pg/mL E2) ile kullanıldığında kesinlikle baskılanmaktadır. | |
Piyasada Androcur ismi ile 50 mg’lik 50 adet tablet 1.160,22 ₺ fiyatına satılmaktadır. | Piyasada Aldactone ismi ile 100 mg’lik 16 adet tablet | Piyasada Casodex ismi ile 50 mg’lik 30 adet tablet 612,40 ₺ fiyatına satılmaktadır. |
CPA (Androcur) | Spirinolakton (Aldactone) | Bikalutamid (Casodex) | |
|---|---|---|---|
Testosteron baskılaması | Güçlü testosteron baskılaması sağlamaktadır. | Zayıf testosteron baskılaması sağlamaktaktadır. | Çok güçlü testosteron baskılaması sağlamaktadır. |
Progestojenik etki gösteren bir androjen reseptör antagonistidir, antigonadotropik etkisiyle testosteron üretimini ciddi oranda baskılamaktadır. | Steroidal yapıda zayıf bir androjen reseptör antagonisti ve hafif androjen sentez inhibitörüdür, güçlü antimineralokortikoid (potasyum tutucu diüretik) etkileri bulunmaktadır. | Steroidal yapıda olmayan çok güçlü ve selektif bir androjen reseptör antagonistidir (NSAA), dolayısıyla siproteron asetat (CPA) gibi progestojenik veya spironolakton gibi antimineralokortikoid etkiler bulundurmaz. | |
Hangi dozlar ile maksimum etkililiğe ulaşılmaktadır | Düşük dozlarda (≤12.5 mg/gün) güçlü progestojenik ve gonadotropin baskılayıcı etki sağlamaktadır. Daha yüksek dozlar (>12,5 mg/gün), büyük ölçüde progestojenik aşırı doz riski nedeniyle güvenli kabul edilmez ve transfeminenlerde önerilmemektedir. Ayrıca, CPA (~10 mg/gün) ve estradiol kombinasyonu, testosteron seviyelerini cis kadın aralığına kadar baskıladığından dolayı ek olarak androjen reseptör blokajına klinik anlamda gerek yoktur. | Bu konuda yeterince veri bulunmamakta olup, genellikle estradiol ile kombine şekilde alındığında 400/mg gün dozları ile testosteron seviyelerinin önemli ölçüde baskılanabildiği ve maksimum etkiyi sağladığı varsayılmaktadır. | Bu konuda yeterince veri bulunmamakta olup androjen reseptör blokajındaki göreceli yüksek gücü ve estradiolün eşzamanlı olarak testosteron düzeylerini baskılaması sayesinde, bu dozlar birçok transfeminen kişi için testosteron blokajında oldukça yeterli olabilmektedir. |
Uygulama yolu | Oral | Oral | Oral |
Minimum ve maksimum doz aralığı | 2,5–12,5 mg/gün | 100–400 mg/gün | 12,5–50 mg/gün |
Doz aralığına ek | Gün aşırı (2 günde bir doz) alınabilmektedir. | Günde iki kez (12 saat arayla bir doz) alınması önerilmektedir. | 100 mg/hafta (haftada iki adet 50 mg'lık tablet) gibi dozlar ile alınabilmektedir, ve bu dozlar transfeminenler arasında oldukça popülerdir. |
Dünya'da kullanım sıklığı | Avrupa’da transfeminenlere yönelik HRT’de en sık kullanılan antiandrojendir. Fransa’da risklerinden dolayı kullanımından kaçınılmıştır fakat bu karar yüksek doz ve uzun süre kullanımının ciddi risklere sebep olduğu yönünde çalışmalara dayanılmıştır, herhangi bir risk faktörü taşımayan, ≤12.5 mg/gün dozlarını kullanan <45 yaş grubu için risk faktörleri oldukça azdır. | ABD’de transfeminenlere yönelik HRT’de en sık kullanılan antiandrojendir. Bu durumun en büyük sebebinin siproteron asetat (CPA) ve bukalitamid etken maddelerine ABD’de erişimin oldukça kısıtlı olmasından kaynaklandıldığı düşünülmektedir. | Dünya çapında transfeminenlere yönelik hizmet veren klinik ve hastanelerde kullanımından, sebep olabileceği ciddi fakat nadir yan etkilerinden dolayı uzak durulmuştur; ancak, son yıllarda bikalutamidin kullanımı yaygınlaşmış ve güncel literatürde son 5 yıl içerisinde yayınlanan araştırmalar ve veriler transfeminenlerde kullanımının güvenli ve etkili olduğu yönünde olmuştur. |
Yarı ömrü | Yarı ömrü uzundur (~38 saat). Bu sebeple tabletler gün aşırı alınabilmektedir. | Yarı ömrü kısadır (~13—24 saat). Bu sebeple günde iki kere alınması önerilmektedir. | Yarı ömrü oldukça uzundur (~7—10 gün). Ayrıca bikalutamidin tam potansiyeline ulaşması için yaklaşık 4—8 hafta kullanılması gerekebilmektedir. |
Tek başına kullanımına dair | Estrojen olmadan tek başına kullanılan CPA, gonadlara sahip kişilerde testosteronu ortalama %50—70 oranında baskılayarak testosteron düzeylerini yaklaşık 150—300 ng/dL (5,2—10,4 nmol/L) aralığına düşürmektedir. | Tek başına çoğunlukla reseptör blokajı yapar; testosteron düzeylerini hafif veya tutarsız şekilde düşürebilir (veya düşüremeyebilir). | Potent reseptör blokajı yapmaktadır; Tek başına kullanıldığında testosteron üretimini veya seviyelerini düşürmek yerine arttırmaktadır (hatta kandaki serum testosteron seviyelerini biraz yükselebilmektedir fakat bikalutamid, neden olduğu bu testosteron artışının etkilerini fazlasıyla bloke eder ve testosteron seviyelerini bloke edebileceğinden daha fazla yükseltmesi mümkün değildir), oluşan testosterondan vücutta estradiol sentezlenmeye devam eder ve bu sentez artar. Bu nedenle bikalutamid, kendi başına önemli bir intrinsik hormonal aktiviteye sahip olmamasına rağmen, dolaylı olarak güçlü estrojenik etkiler yaratmaktadır. |
Estradiol ile kullanımlarına dair | Testosteron seviyelerini, estrojenle birlikte kullanıldığında cis kadın aralığına (<50 ng/dL [<1.7 nmol/L]) kadar kolayca düşürebilmektedir. | Estrojen ile kombine şekilde kullanıldığında testosteronun etkilerini birkaç haftada bloklayabilmektedir. | Estrojenle kombine şekilde alındığında testosteron seviyeleri antigonadotropik etkiyle düşmektedir. Diğer reseptörlere etkisi çok azdır ve bu nedenle “kısmi” yan etkiler daha düşüktür. |
Literatürdeki yeri | Uzun yıllardır kullanılmaktadır, klinik çalışmalar yaygındır. | Uzun süredir kullanılmaktadır, klinik çalışmalar yaygındır. | Az sayıda klinik araştırma bulunmaktadır ve daha yeni kullanılmaya başlanmıştır. |
Pozitif yan etkileri | Progestojenik etkilerden bazı kişilerde genel ruh halinin iyileşmesi, libido artışı ve uyku düzeninin düzenlenmesi gibi faydalı etkiler görülebilmektedir. | Kan basıncını ve ödemi düşürmek için de kullanılan potasyum tutucu bir diüretiktir. Bu sebeple hipertansiyon veya ödem gibi ek sorunlara faydalı olabilmektedir. | Cis kadınlarda hirsutizm tedavisinde de başarılı sonuçları bulunmaktadır. Bu sebeple estradiol monoterapisi uygulayan kişilerde, estradiol ve testosteron seviyeleri istenen aralıkta olmasına rağmen akne, yağlı cilt veya saç dökülmesi gibi androjenik etkiler ile karşılaşan transfeminen kişilerde düşük doz (örn. 12,5—25 mg/gün) ile bu şikayetlerin giderilmesinde kullanılabilmektedir. |
Negatif yönleri | Ciddi yan etkilerin uzun süreli kullanımda (örn. >5 yıl) görülme sıklığı artmaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalardan elde edilen verilere, ve güncel uluslararası kılavuzlara dayanarak; 2 yıldan fazla kullanımından kaçınılması önerilmektedir. Bu sebeplerden dolayı uzun süreli kullanımı önerilmemektedir. | Reseptör blokajı diğer antiandrojenlere kıyasla çok daha zayıftır; T düzeyleri istenilen seviyelerin üstünde kalabilmektedir. Bu durum spirinolaktonu daha az tercih edilebilir yapmaktadır. | Bikalutamidin sahip olduğu ciddi yan etkiler hiçbir belirti olmadan ortaya çıkabilmektedir, bu sebeple kullanımına başlanıldığı ilk 6 ay içerisinde zorunlu olarak karaciğer fonsiyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir. |
En ciddi riskleri | Nadir karaciğer toksisitesi riski ve çok nadir menenjiom riski (özellikle >5 yıldan uzun süreli kullanımda). | Oldukça nadir de olsa hiperkalemi (yüksek potasyum) riski, >45 yaş grubu için artmaktadır, özellikle böbrek fonksiyonu bozuk veya potasyum seviyesini arttıran başka ilaçları kullanlarda dikkat edilmelidir. | Çok nadiren karaciğer toksisitesi (hepatotoksisite) ve olağanüstü derecede nadiren akciğer toksisitesi (interstisyel pnömoni) riski. |
Negatif yan etkileri | Kilo artışı, yorgunluk, depresyon, cinsel istekte (libido) belirgin düşüş gibi yaygın yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. | Yaygın görülen sık idrara çıkma, tansiyon düşüklüğü vb. yan etkiler sebebiyle kullanımı diğer seçeneklere göre daha az pratik yapmaktadır. | LDL/kolesterol seviyelerinini yükseltebilmektedir. |
Diğer aktivitelere bağlı riskler | CPA’ın progestojenik etkiler göstermesine bağlı olarak: olumsuz duygu durum değişiklikleri, pıhtı riski, koroner kalp hastalıkları riski, meme kanseri riski, prolaktinomlar gibi bazı kanser olmayan beyin tümörlerinin riski gibi risk faktörlerine sahip kişilerde bu risklerin görülme sıklığı artmaktadır. | Spironolaktonun potasyum tutucu diüretik özelliğine bağlı olarak: hiperkalemi (yüksek potasyum) riski, hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk, böbrek fonksiyon bozukluğu riski gibi risk faktörlerine sahip kişilerde bu risklerin görülme sıklığı artmaktadır. | Hedef dışı hormonal etkileri olmayan saf bir androjen reseptör antagonisti olan bikalutamid, bu yönüyle spironolakton ve CPA gibi ek hormonal etkiler (antimineralokortikoid veya progestojenik etki) ve buna bağlı yan etkiler ile barındırdığı risklerden farklılık göstermektedir, dolayısıyla bu anlamda CPA ve spironolaktonun aksine risk profili yoktur. |
Kimler düşünmeli | Testosteron seviyelerini hızlı ve güçlü şekilde baskılamak isteyenler; progestojenik etkiler görmek isteyenler; prolaktin gibi kan testlerini düzenli (3–6 ay sıklıkla) yaptırabilen kişilere önerilmektedir. | Böbrek fonsiyonları iyi olan; hafif-orta dereceli testosteron blokajı yeterli gelen; aynı zamanda tansiyon/ödem gibi problemleri olan kişilere önerilmektedir. | Karaciğer fonksiyonlarında problem olmayan; güçlü reseptör blokajına ihtiyaç duyan; karaciğer fonksiyon testlerini düzenli olarak takip ettirebilenlere önerilmektedir. |
Kimler düşünmemeli | Karaciğer hastalığı veya öyküsü, geçmiş menenjiom öyküsü veya ailede menenjiom öyküsü, yüksek prolaktin riski olanlar, >50 yaş kişiler; ayrıca düşük doz progestojenli protokolü tolere edemeyenlere önerilmemektedir. | Yüksek testosteron seviyelerini yeterince baskılayamayan; yüksek potasyum riski veya böbrek fonsiyon bozuluğu veya yatkınlığı olan; >45 yaş kişiler için önerilmemektedir. | Karaciğer veya akciğer hastalıkları veya yatkınlığı olan; düzenli takibin yapılamadığı durumlarda önerilmemektedir. |
Hangi testler yapılmalı | Karaciğer fonksiyon testleri (ALT-AST) ile özellikle ilk bir yıl içinde düzenli prolaktin testi yapılması önerilmektedir. Prolaktin seviyelerinin hedef aralığının çok üstünde çıkması halinde olası menenjiom ve prolaktinoma için beyin MR’ı çekilmesi önerilmektedir. | Düzenli olarak böbrek fonksiyon testleri, elektrolit paneli, serum potasyum, kreatin, lipid paneli testlerinin yapılması önerilmektedir. | İlk 6 ayda olmak üzere ayda bir kez karaciğer fonsiyon testi ile düzenli olarak lipid profil testi yapılması önerilmektedir. 6. ayın sonundan itibaren karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi aralıklarla olabilir. |
Ek notlar | Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir. | Kandaki serum testosteron seviyelerini düşürmediği için kişinin kandaki testosteron seviyeleri hedeflenen aralıkta olmayabilmektedir; fakat bikalutamid kullanan kişilerde bu seviyelerin pek bir önemi yoktur çünkü bu seviyeler yeterli estradiol (>60 pg/mL E2) ile kullanıldığında kesinlikle baskılanmaktadır. | |
Piyasada Androcur ismi ile 50 mg’lik 50 adet tablet 1.160,22 ₺ fiyatına satılmaktadır. | Piyasada Aldactone ismi ile 100 mg’lik 16 adet tablet | Piyasada Casodex ismi ile 50 mg’lik 30 adet tablet 612,40 ₺ fiyatına satılmaktadır. |
Siproteron Asetat (CPA)
Siproteron asetat (CPA; Androcur), hem progestojen hem de antiandrojen özelliğe sahip bir ilaçtır. Cis kadınlarda, hormonal doğum kontrolü (hormonal kontraseptif) ve menopoz hormon tedavisi de dahil olmak üzere yaygın biçimde progestojen olarak kullanılmaktadır. Ayrıca, cis kadınlarda akne, hirsutizm (fazla yüz/vücut kılı), androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) ve polikistik over sendromuna (PCOS) bağlı hiperandrojenizm gibi androjen-bağımlı durumları tedavi etmek için, cis erkeklerde ise prostat kanseri ve cinsel dürtünün kontrol altına alınması hedefiyle cinsel bozukluklarının (parafililer, hiperseksüalite, suç unsuru taşıyan cinsel aktiviteler vb.) tedavisi için antiandrojen olarak kullanılır. Transfeminenlerde HRT’nin önemli bir bileşeni olarak (antiandrojen) CPA dünyanın pek çok yerinde en yaygın kullanılan antiandrojen ilaçlardan birisidir. Ek olarak CPA, ABD’de bulunmamakta olup, dünyanın o kısmında spironolakton tercih edilmektedir. Avrupa’da ve muhtemelen dünya genelinde transfeminenlerde en sık kullanılmakta olan antiandrojen ise CPA’dır (T’Sjoen vd., 2019; Glintborg vd., 2021; Coleman vd., 2022).
Siproteron Asetat (CPA)
Siproteron asetat (CPA; Androcur), hem progestojen hem de antiandrojen özelliğe sahip bir ilaçtır. Cis kadınlarda, hormonal doğum kontrolü (hormonal kontraseptif) ve menopoz hormon tedavisi de dahil olmak üzere yaygın biçimde progestojen olarak kullanılmaktadır. Ayrıca, cis kadınlarda akne, hirsutizm (fazla yüz/vücut kılı), androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) ve polikistik over sendromuna (PCOS) bağlı hiperandrojenizm gibi androjen-bağımlı durumları tedavi etmek için, cis erkeklerde ise prostat kanseri ve cinsel dürtünün kontrol altına alınması hedefiyle cinsel bozukluklarının (parafililer, hiperseksüalite, suç unsuru taşıyan cinsel aktiviteler vb.) tedavisi için antiandrojen olarak kullanılır. Transfeminenlerde HRT’nin önemli bir bileşeni olarak (antiandrojen) CPA dünyanın pek çok yerinde en yaygın kullanılan antiandrojen ilaçlardan birisidir. Ek olarak CPA, ABD’de bulunmamakta olup, dünyanın o kısmında spironolakton tercih edilmektedir. Avrupa’da ve muhtemelen dünya genelinde transfeminenlerde en sık kullanılmakta olan antiandrojen ise CPA’dır (T’Sjoen vd., 2019; Glintborg vd., 2021; Coleman vd., 2022).
Siproteron Asetat (CPA)
Siproteron asetat (CPA; Androcur), hem progestojen hem de antiandrojen özelliğe sahip bir ilaçtır. Cis kadınlarda, hormonal doğum kontrolü (hormonal kontraseptif) ve menopoz hormon tedavisi de dahil olmak üzere yaygın biçimde progestojen olarak kullanılmaktadır. Ayrıca, cis kadınlarda akne, hirsutizm (fazla yüz/vücut kılı), androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) ve polikistik over sendromuna (PCOS) bağlı hiperandrojenizm gibi androjen-bağımlı durumları tedavi etmek için, cis erkeklerde ise prostat kanseri ve cinsel dürtünün kontrol altına alınması hedefiyle cinsel bozukluklarının (parafililer, hiperseksüalite, suç unsuru taşıyan cinsel aktiviteler vb.) tedavisi için antiandrojen olarak kullanılır. Transfeminenlerde HRT’nin önemli bir bileşeni olarak (antiandrojen) CPA dünyanın pek çok yerinde en yaygın kullanılan antiandrojen ilaçlardan birisidir. Ek olarak CPA, ABD’de bulunmamakta olup, dünyanın o kısmında spironolakton tercih edilmektedir. Avrupa’da ve muhtemelen dünya genelinde transfeminenlerde en sık kullanılmakta olan antiandrojen ise CPA’dır (T’Sjoen vd., 2019; Glintborg vd., 2021; Coleman vd., 2022).
Androjen Reseptör Antagonistleri
Etki mekanizması ve Dozlar
CPA, güçlü bir progestojen olarak gonadotropin salımını baskılamaktadır ve böylece testosteron düzeylerini düşürmektedir. Ayrıca androjen reseptörlerinde antagonistik etki (bloklama) gösterir (Foegh, 1983). Ancak CPA’nın progestojenik gücü, androjen reseptör antagonizmasından çok daha fazladır (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Cis kadınlarda progestojen olarak kullanılan CPA dozu genellikle 2 mg/gündür ve bu doz, fizyolojik luteal faz progesteron seviyelerine denk gelen etkiler (örn. gonadotropin baskılanması, ovülasyonun engellenmesi, endometriumda değişimler ve korunma) sağlar (Endrikat vd., 2011). Buna karşılık, androjen-bağımlı hastalıkların tedavisinde ise geleneksel olarak 50—300 mg/gün gibi çok daha yüksek dozlar kullanılmıştır (Schröder, 1993).
Transfeminenlerde tarihsel olarak 50—150 mg/gün aralığında kullanılan CPA dozları son yıllarda büyük ölçüde düşmüş ve 10—12,5mg/günü aşmayan dozlar önerilmektedir (Coleman vd., 2022—WPATH SOC8). Bu daha düşük dozlar, daha yüksek dozlar ile eşdeğer biçimde güçlü progestojenik etki göstermektedirler ve estradiol ile birlikte kullanıldığında testosteron seviyelerini aynı derecede baskılamaktadır (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024). Günümüzde 5—6,25 mg/gün gibi daha da düşük dozların da halen tam etkili olup olmadığını araştıran çalışmalar sürmektedir.
Etki mekanizması ve Dozlar
CPA, güçlü bir progestojen olarak gonadotropin salımını baskılamaktadır ve böylece testosteron düzeylerini düşürmektedir. Ayrıca androjen reseptörlerinde antagonistik etki (bloklama) gösterir (Foegh, 1983). Ancak CPA’nın progestojenik gücü, androjen reseptör antagonizmasından çok daha fazladır (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Cis kadınlarda progestojen olarak kullanılan CPA dozu genellikle 2 mg/gündür ve bu doz, fizyolojik luteal faz progesteron seviyelerine denk gelen etkiler (örn. gonadotropin baskılanması, ovülasyonun engellenmesi, endometriumda değişimler ve korunma) sağlar (Endrikat vd., 2011). Buna karşılık, androjen-bağımlı hastalıkların tedavisinde ise geleneksel olarak 50—300 mg/gün gibi çok daha yüksek dozlar kullanılmıştır (Schröder, 1993).
Transfeminenlerde tarihsel olarak 50—150 mg/gün aralığında kullanılan CPA dozları son yıllarda büyük ölçüde düşmüş ve 10—12,5mg/günü aşmayan dozlar önerilmektedir (Coleman vd., 2022—WPATH SOC8). Bu daha düşük dozlar, daha yüksek dozlar ile eşdeğer biçimde güçlü progestojenik etki göstermektedirler ve estradiol ile birlikte kullanıldığında testosteron seviyelerini aynı derecede baskılamaktadır (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024). Günümüzde 5—6,25 mg/gün gibi daha da düşük dozların da halen tam etkili olup olmadığını araştıran çalışmalar sürmektedir.
Etki mekanizması ve Dozlar
CPA, güçlü bir progestojen olarak gonadotropin salımını baskılamaktadır ve böylece testosteron düzeylerini düşürmektedir. Ayrıca androjen reseptörlerinde antagonistik etki (bloklama) gösterir (Foegh, 1983). Ancak CPA’nın progestojenik gücü, androjen reseptör antagonizmasından çok daha fazladır (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Cis kadınlarda progestojen olarak kullanılan CPA dozu genellikle 2 mg/gündür ve bu doz, fizyolojik luteal faz progesteron seviyelerine denk gelen etkiler (örn. gonadotropin baskılanması, ovülasyonun engellenmesi, endometriumda değişimler ve korunma) sağlar (Endrikat vd., 2011). Buna karşılık, androjen-bağımlı hastalıkların tedavisinde ise geleneksel olarak 50—300 mg/gün gibi çok daha yüksek dozlar kullanılmıştır (Schröder, 1993).
Transfeminenlerde tarihsel olarak 50—150 mg/gün aralığında kullanılan CPA dozları son yıllarda büyük ölçüde düşmüş ve 10—12,5mg/günü aşmayan dozlar önerilmektedir (Coleman vd., 2022—WPATH SOC8). Bu daha düşük dozlar, daha yüksek dozlar ile eşdeğer biçimde güçlü progestojenik etki göstermektedirler ve estradiol ile birlikte kullanıldığında testosteron seviyelerini aynı derecede baskılamaktadır (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024). Günümüzde 5—6,25 mg/gün gibi daha da düşük dozların da halen tam etkili olup olmadığını araştıran çalışmalar sürmektedir.
Testosteron Baskılaması
Estrojen olmadan tek başına kullanılan CPA, testislere sahip bireylerde testosteronu ortalama %50—70 oranında baskılayarak düzeyleri yaklaşık 150—300 ng/dL (5,2—10,4 nmol/L) aralığına düşürmektedir (Meriggiola vd., 2002; Toorians vd., 2003; Giltay vd., 2004; T’Sjoen vd., 2005; Tack vd., 2017; Zitzmann vd., 2017). Düşük dozlar (örn. 10mg/gün), yüksek dozlar (örn. 50—100mg/gün) ile aynı düzeyde testosteron baskılaması sağlamaktadır ve bu durum, CPA’nın antigonadotropik etkilerinin daha düşük terapötik dozlarda bile maksimuma ulaştığını göstermektedir.
Tek başına (estradiol olmadan) CPA, dozdan bağımsız olarak testosteronu cis kadın aralığına (<50 ng/dL [<1,7 nmol/L]) indirememektedir. Buna rağmen CPA’nın düşük doz estradiol ile birlikte kullanımı testosteron seviyelerini düzenli olarak cis kadın aralığına baskılayabilmektedir (Angus vd., 2019; Gava vd., 2020; Sofer vd., 2020; Collet vd., 2022). Fakat, bu istenen etki için kişinin ortalama 60 pg/mL (220 pmol/L) gibi belli bir estradiol düzeyine ulaşması gerekebilmektedir (Angus vd., 2019). Estradiol dozunun çok düşük kalması durumunda—CPA olsa dahi—tam testosteron baskılanması sağlanamayabilmektedir (Gava vd., 2016).
Androjen Reseptör Antagonizması ve Doz Etkisi
Testosteron baskılama etkisine ek olarak CPA, doz-bağımlı bir şekilde androjen reseptör blokajı yapabilse de bunun anlamlı düzeyde gerçekleşmesi için (örn. 50–300 mg/gün gibi) daha yüksek dozlar gereklidir (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Düşük dozlarda (≤12,5 mg/gün) anlamlı bir reseptör blokajı sağlanamayabilir ve bu dozlar esasen progestojenik etki ile sınırlı kalabilir (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Dolayısıyla, güncel “düşük doz” yaklaşımında CPA’yı “antiandrojen” olarak adlandırmak yerine “progestojen” olarak adlandırmak daha yerinde olabilmektedir. Ayrıca 12,5 mg/gün dozundan daha yüksek dozlar, büyük ölçüde progestojenik aşırı doz riski nedeniyle artık güvenli kabul edilmez ve transfeminenlerde önerilmemektedir. Ayrıca, CPA (~10 mg/gün) ve estradiol kombinasyonu, testosteron seviyelerini cis kadın aralığına kadar baskıladığından dolayı ek olarak androjen reseptör blokajına klinik anlamda gerek yoktur (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024).
Diğer Progestojenlerin Kullanımına Gerek Var mı?
Daha önce de belirtildiği üzere, CPA transfeminen kişilerde şu anda kullanılan nispeten düşük dozlarda bile (örn. 5—12,5 mg/gün) güçlü bir projestojendir. Bu nedenle, CPA kullanan transfeminenlerin (özellikle progestojenik etkileri oluşturma nedeniyle) ek bir progestojen (progesteron) kullanmasına gerek yoktur. Bu, CPA kullanan kişilerde sıklıkla gözden kaçırılan bir durumdur ve maliyet/yan etki profilinde artışa yol açarken olası bir ek fayda sağlamamaktadır.
Testosteron Baskılaması
Estrojen olmadan tek başına kullanılan CPA, testislere sahip bireylerde testosteronu ortalama %50—70 oranında baskılayarak düzeyleri yaklaşık 150—300 ng/dL (5,2—10,4 nmol/L) aralığına düşürmektedir (Meriggiola vd., 2002; Toorians vd., 2003; Giltay vd., 2004; T’Sjoen vd., 2005; Tack vd., 2017; Zitzmann vd., 2017). Düşük dozlar (örn. 10mg/gün), yüksek dozlar (örn. 50—100mg/gün) ile aynı düzeyde testosteron baskılaması sağlamaktadır ve bu durum, CPA’nın antigonadotropik etkilerinin daha düşük terapötik dozlarda bile maksimuma ulaştığını göstermektedir.
Tek başına (estradiol olmadan) CPA, dozdan bağımsız olarak testosteronu cis kadın aralığına (<50 ng/dL [<1,7 nmol/L]) indirememektedir. Buna rağmen CPA’nın düşük doz estradiol ile birlikte kullanımı testosteron seviyelerini düzenli olarak cis kadın aralığına baskılayabilmektedir (Angus vd., 2019; Gava vd., 2020; Sofer vd., 2020; Collet vd., 2022). Fakat, bu istenen etki için kişinin ortalama 60 pg/mL (220 pmol/L) gibi belli bir estradiol düzeyine ulaşması gerekebilmektedir (Angus vd., 2019). Estradiol dozunun çok düşük kalması durumunda—CPA olsa dahi—tam testosteron baskılanması sağlanamayabilmektedir (Gava vd., 2016).
Androjen Reseptör Antagonizması ve Doz Etkisi
Testosteron baskılama etkisine ek olarak CPA, doz-bağımlı bir şekilde androjen reseptör blokajı yapabilse de bunun anlamlı düzeyde gerçekleşmesi için (örn. 50–300 mg/gün gibi) daha yüksek dozlar gereklidir (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Düşük dozlarda (≤12,5 mg/gün) anlamlı bir reseptör blokajı sağlanamayabilir ve bu dozlar esasen progestojenik etki ile sınırlı kalabilir (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Dolayısıyla, güncel “düşük doz” yaklaşımında CPA’yı “antiandrojen” olarak adlandırmak yerine “progestojen” olarak adlandırmak daha yerinde olabilmektedir. Ayrıca 12,5 mg/gün dozundan daha yüksek dozlar, büyük ölçüde progestojenik aşırı doz riski nedeniyle artık güvenli kabul edilmez ve transfeminenlerde önerilmemektedir. Ayrıca, CPA (~10 mg/gün) ve estradiol kombinasyonu, testosteron seviyelerini cis kadın aralığına kadar baskıladığından dolayı ek olarak androjen reseptör blokajına klinik anlamda gerek yoktur (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024).
Diğer Progestojenlerin Kullanımına Gerek Var mı?
Daha önce de belirtildiği üzere, CPA transfeminen kişilerde şu anda kullanılan nispeten düşük dozlarda bile (örn. 5—12,5 mg/gün) güçlü bir projestojendir. Bu nedenle, CPA kullanan transfeminenlerin (özellikle progestojenik etkileri oluşturma nedeniyle) ek bir progestojen (progesteron) kullanmasına gerek yoktur. Bu, CPA kullanan kişilerde sıklıkla gözden kaçırılan bir durumdur ve maliyet/yan etki profilinde artışa yol açarken olası bir ek fayda sağlamamaktadır.
Testosteron Baskılaması
Estrojen olmadan tek başına kullanılan CPA, testislere sahip bireylerde testosteronu ortalama %50—70 oranında baskılayarak düzeyleri yaklaşık 150—300 ng/dL (5,2—10,4 nmol/L) aralığına düşürmektedir (Meriggiola vd., 2002; Toorians vd., 2003; Giltay vd., 2004; T’Sjoen vd., 2005; Tack vd., 2017; Zitzmann vd., 2017). Düşük dozlar (örn. 10mg/gün), yüksek dozlar (örn. 50—100mg/gün) ile aynı düzeyde testosteron baskılaması sağlamaktadır ve bu durum, CPA’nın antigonadotropik etkilerinin daha düşük terapötik dozlarda bile maksimuma ulaştığını göstermektedir.
Tek başına (estradiol olmadan) CPA, dozdan bağımsız olarak testosteronu cis kadın aralığına (<50 ng/dL [<1,7 nmol/L]) indirememektedir. Buna rağmen CPA’nın düşük doz estradiol ile birlikte kullanımı testosteron seviyelerini düzenli olarak cis kadın aralığına baskılayabilmektedir (Angus vd., 2019; Gava vd., 2020; Sofer vd., 2020; Collet vd., 2022). Fakat, bu istenen etki için kişinin ortalama 60 pg/mL (220 pmol/L) gibi belli bir estradiol düzeyine ulaşması gerekebilmektedir (Angus vd., 2019). Estradiol dozunun çok düşük kalması durumunda—CPA olsa dahi—tam testosteron baskılanması sağlanamayabilmektedir (Gava vd., 2016).
Androjen Reseptör Antagonizması ve Doz Etkisi
Testosteron baskılama etkisine ek olarak CPA, doz-bağımlı bir şekilde androjen reseptör blokajı yapabilse de bunun anlamlı düzeyde gerçekleşmesi için (örn. 50–300 mg/gün gibi) daha yüksek dozlar gereklidir (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Düşük dozlarda (≤12,5 mg/gün) anlamlı bir reseptör blokajı sağlanamayabilir ve bu dozlar esasen progestojenik etki ile sınırlı kalabilir (Hammerstein vd., 1975; Hammerstein, 1990; Hammerstein, 1979). Dolayısıyla, güncel “düşük doz” yaklaşımında CPA’yı “antiandrojen” olarak adlandırmak yerine “progestojen” olarak adlandırmak daha yerinde olabilmektedir. Ayrıca 12,5 mg/gün dozundan daha yüksek dozlar, büyük ölçüde progestojenik aşırı doz riski nedeniyle artık güvenli kabul edilmez ve transfeminenlerde önerilmemektedir. Ayrıca, CPA (~10 mg/gün) ve estradiol kombinasyonu, testosteron seviyelerini cis kadın aralığına kadar baskıladığından dolayı ek olarak androjen reseptör blokajına klinik anlamda gerek yoktur (Coleman vd., 2022; Collet vd., 2022; Even Zohar vd., 2021; Even-Zohar vd., 2020; Glintborg vd., 2021; Korpaisarn vd., 2023; Kuijpers vd., 2021; Tim vd., 2023; Yang vd., 2024).
Diğer Progestojenlerin Kullanımına Gerek Var mı?
Daha önce de belirtildiği üzere, CPA transfeminen kişilerde şu anda kullanılan nispeten düşük dozlarda bile (örn. 5—12,5 mg/gün) güçlü bir projestojendir. Bu nedenle, CPA kullanan transfeminenlerin (özellikle progestojenik etkileri oluşturma nedeniyle) ek bir progestojen (progesteron) kullanmasına gerek yoktur. Bu, CPA kullanan kişilerde sıklıkla gözden kaçırılan bir durumdur ve maliyet/yan etki profilinde artışa yol açarken olası bir ek fayda sağlamamaktadır.
Yan Etkiler ve Riskler
CPA ile bildirilen bazı yan etkiler arasında yorgunluk, kilo artışı (Belisle ve Love, 1986; Hammerstein, 1990; Martinez-Martin vd., 2022) ve testosteron baskılanmasının sonucu olarak olası ek cinsel işlev bozuklukları (örn. cinsel istekte azalma) bulunmaktadır (Codispoti, 2008). Ayrıca depresyon ve duygudurum değişiklikleri riski nadiren de olsa bulunmaktadır (Dennis vd., 2008; Westhoff vd., 1998; Worly vd., 2018). CPA, transfeminenlerde gebelik benzeri meme değişikliklerine (örn. lobuloalveoler gelişim) yol açabildiği bildirilmiştir (Kanhai vd., 2000) ve bazen laktasyon (süt salgısı) ortaya çıkabilmektedir (Gooren, Harmsen-Louman, ve van Kessel, 1985; Schlatterer vd., 1998; Bazarra-Castro, 2009).
Projestojenler—özellikle CPA gibi yüksek dozlarda—erken dönemde kullanımının meme gelişimi üzerinde olumsuz etki yaratabileceğine dair endişeler dile getirilmiştir (de Blok vd., 2021). Ancak, şu anda bu endişeleri destekleyecek insanlar ile yapılmış çok az veri bulunmaktadır. CPA’nın yan etkilerinin doza bağlı olduğu düşünülmekte ve en düşük etkili dozların kullanılmasının yan etkileri en aza indireceği varsayılmaktadır.
CPA, diğer progestojenler gibi, meme kanseri (Fournier, Berrino, ve Clavel-Chapelon, 2008; CGHFBC, 2019; de Blok vd., 2019) ve kan pıhtısı (Seaman vd., 2007; Connors ve Middeldorp, 2019) riskini artırmaktadır. Daha yüksek dozlarda CPA, prolaktin seviyelerinde artış (Sofer vd., 2020; Wilson vd., 2020) ve prolaktinomlar (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018) ile menenjiomlar (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018; Millward vd., 2021; Weill vd., 2021) gibi kanser olmayan beyin tümörlerinde artmış riskle ilişkili bulunmuştur. Bu risklerin doz-bağımlı olduğu düşünülmektedir; dolayısıyla düşük dozlarda riskin asgariye indirildiği varsayılmaktadır.
Yüksek dozlarda CPA, karaciğer üzerinde zayıf da olsa androjenik etkilere yol açarak HDL (“iyi”) kolesterolün azalmasına ve uzun vadede potansiyel koroner kalp hastalığı riskini artırabilen olumsuz lipid profili değişikliklerine neden olabilmektedir (Coleman vd., 2022). Ayrıca yüksek doz CPA’nın kan basıncında artış ve insülin direncinde yükseliş gibi muhtemel olumsuz etkileri de rapor edilmiştir (Martinez-Martin vd., 2022). Bunun yanında, 25–50 mg/gün seviyelerinde kullanılan CPA’nın anormal karaciğer fonksiyon testleri (yüksek ALT ve AST) ve nadiren de olsa karaciğer toksisitesi (hepatotoksisite) vakalarıyla ilişkilendirildiği bildirilmiştir (Heinemann vd., 1997; Bessone vd., 2016; Kumar vd., 2021; Tablo). Günlük 20 mg’ın altındaki dozlarda karaciğer fonksiyon bozukluğunun ve de muhtemelen karaciğer toksisitesinin çok daha az görüldüğü gözlemlenmiştir (Tindall vd., 1984). CPA ile klinik olarak anlama sahip 100’den fazla karaciğer toksisitesi vakası bildirilmiştir (Tablo).
CPA kullanan kişilerde prolaktin düzeylerinin (prolaktinoma tespiti için) ve karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilmektedir. Ayrıca olası menenjiomların tespiti için düzenli beyin MRG (MRI) taraması önerilmektedir (özellikle ≥10 mg/gün CPA kullananlarda) (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018; Millward vd., 2021; Weill vd., 2021).
Yan Etkiler ve Riskler
CPA ile bildirilen bazı yan etkiler arasında yorgunluk, kilo artışı (Belisle ve Love, 1986; Hammerstein, 1990; Martinez-Martin vd., 2022) ve testosteron baskılanmasının sonucu olarak olası ek cinsel işlev bozuklukları (örn. cinsel istekte azalma) bulunmaktadır (Codispoti, 2008). Ayrıca depresyon ve duygudurum değişiklikleri riski nadiren de olsa bulunmaktadır (Dennis vd., 2008; Westhoff vd., 1998; Worly vd., 2018). CPA, transfeminenlerde gebelik benzeri meme değişikliklerine (örn. lobuloalveoler gelişim) yol açabildiği bildirilmiştir (Kanhai vd., 2000) ve bazen laktasyon (süt salgısı) ortaya çıkabilmektedir (Gooren, Harmsen-Louman, ve van Kessel, 1985; Schlatterer vd., 1998; Bazarra-Castro, 2009).
Projestojenler—özellikle CPA gibi yüksek dozlarda—erken dönemde kullanımının meme gelişimi üzerinde olumsuz etki yaratabileceğine dair endişeler dile getirilmiştir (de Blok vd., 2021). Ancak, şu anda bu endişeleri destekleyecek insanlar ile yapılmış çok az veri bulunmaktadır. CPA’nın yan etkilerinin doza bağlı olduğu düşünülmekte ve en düşük etkili dozların kullanılmasının yan etkileri en aza indireceği varsayılmaktadır.
CPA, diğer progestojenler gibi, meme kanseri (Fournier, Berrino, ve Clavel-Chapelon, 2008; CGHFBC, 2019; de Blok vd., 2019) ve kan pıhtısı (Seaman vd., 2007; Connors ve Middeldorp, 2019) riskini artırmaktadır. Daha yüksek dozlarda CPA, prolaktin seviyelerinde artış (Sofer vd., 2020; Wilson vd., 2020) ve prolaktinomlar (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018) ile menenjiomlar (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018; Millward vd., 2021; Weill vd., 2021) gibi kanser olmayan beyin tümörlerinde artmış riskle ilişkili bulunmuştur. Bu risklerin doz-bağımlı olduğu düşünülmektedir; dolayısıyla düşük dozlarda riskin asgariye indirildiği varsayılmaktadır.
Yüksek dozlarda CPA, karaciğer üzerinde zayıf da olsa androjenik etkilere yol açarak HDL (“iyi”) kolesterolün azalmasına ve uzun vadede potansiyel koroner kalp hastalığı riskini artırabilen olumsuz lipid profili değişikliklerine neden olabilmektedir (Coleman vd., 2022). Ayrıca yüksek doz CPA’nın kan basıncında artış ve insülin direncinde yükseliş gibi muhtemel olumsuz etkileri de rapor edilmiştir (Martinez-Martin vd., 2022). Bunun yanında, 25–50 mg/gün seviyelerinde kullanılan CPA’nın anormal karaciğer fonksiyon testleri (yüksek ALT ve AST) ve nadiren de olsa karaciğer toksisitesi (hepatotoksisite) vakalarıyla ilişkilendirildiği bildirilmiştir (Heinemann vd., 1997; Bessone vd., 2016; Kumar vd., 2021; Tablo). Günlük 20 mg’ın altındaki dozlarda karaciğer fonksiyon bozukluğunun ve de muhtemelen karaciğer toksisitesinin çok daha az görüldüğü gözlemlenmiştir (Tindall vd., 1984). CPA ile klinik olarak anlama sahip 100’den fazla karaciğer toksisitesi vakası bildirilmiştir (Tablo).
CPA kullanan kişilerde prolaktin düzeylerinin (prolaktinoma tespiti için) ve karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilmektedir. Ayrıca olası menenjiomların tespiti için düzenli beyin MRG (MRI) taraması önerilmektedir (özellikle ≥10 mg/gün CPA kullananlarda) (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018; Millward vd., 2021; Weill vd., 2021).
Yan Etkiler ve Riskler
CPA ile bildirilen bazı yan etkiler arasında yorgunluk, kilo artışı (Belisle ve Love, 1986; Hammerstein, 1990; Martinez-Martin vd., 2022) ve testosteron baskılanmasının sonucu olarak olası ek cinsel işlev bozuklukları (örn. cinsel istekte azalma) bulunmaktadır (Codispoti, 2008). Ayrıca depresyon ve duygudurum değişiklikleri riski nadiren de olsa bulunmaktadır (Dennis vd., 2008; Westhoff vd., 1998; Worly vd., 2018). CPA, transfeminenlerde gebelik benzeri meme değişikliklerine (örn. lobuloalveoler gelişim) yol açabildiği bildirilmiştir (Kanhai vd., 2000) ve bazen laktasyon (süt salgısı) ortaya çıkabilmektedir (Gooren, Harmsen-Louman, ve van Kessel, 1985; Schlatterer vd., 1998; Bazarra-Castro, 2009).
Projestojenler—özellikle CPA gibi yüksek dozlarda—erken dönemde kullanımının meme gelişimi üzerinde olumsuz etki yaratabileceğine dair endişeler dile getirilmiştir (de Blok vd., 2021). Ancak, şu anda bu endişeleri destekleyecek insanlar ile yapılmış çok az veri bulunmaktadır. CPA’nın yan etkilerinin doza bağlı olduğu düşünülmekte ve en düşük etkili dozların kullanılmasının yan etkileri en aza indireceği varsayılmaktadır.
CPA, diğer progestojenler gibi, meme kanseri (Fournier, Berrino, ve Clavel-Chapelon, 2008; CGHFBC, 2019; de Blok vd., 2019) ve kan pıhtısı (Seaman vd., 2007; Connors ve Middeldorp, 2019) riskini artırmaktadır. Daha yüksek dozlarda CPA, prolaktin seviyelerinde artış (Sofer vd., 2020; Wilson vd., 2020) ve prolaktinomlar (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018) ile menenjiomlar (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018; Millward vd., 2021; Weill vd., 2021) gibi kanser olmayan beyin tümörlerinde artmış riskle ilişkili bulunmuştur. Bu risklerin doz-bağımlı olduğu düşünülmektedir; dolayısıyla düşük dozlarda riskin asgariye indirildiği varsayılmaktadır.
Yüksek dozlarda CPA, karaciğer üzerinde zayıf da olsa androjenik etkilere yol açarak HDL (“iyi”) kolesterolün azalmasına ve uzun vadede potansiyel koroner kalp hastalığı riskini artırabilen olumsuz lipid profili değişikliklerine neden olabilmektedir (Coleman vd., 2022). Ayrıca yüksek doz CPA’nın kan basıncında artış ve insülin direncinde yükseliş gibi muhtemel olumsuz etkileri de rapor edilmiştir (Martinez-Martin vd., 2022). Bunun yanında, 25–50 mg/gün seviyelerinde kullanılan CPA’nın anormal karaciğer fonksiyon testleri (yüksek ALT ve AST) ve nadiren de olsa karaciğer toksisitesi (hepatotoksisite) vakalarıyla ilişkilendirildiği bildirilmiştir (Heinemann vd., 1997; Bessone vd., 2016; Kumar vd., 2021; Tablo). Günlük 20 mg’ın altındaki dozlarda karaciğer fonksiyon bozukluğunun ve de muhtemelen karaciğer toksisitesinin çok daha az görüldüğü gözlemlenmiştir (Tindall vd., 1984). CPA ile klinik olarak anlama sahip 100’den fazla karaciğer toksisitesi vakası bildirilmiştir (Tablo).
CPA kullanan kişilerde prolaktin düzeylerinin (prolaktinoma tespiti için) ve karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilmektedir. Ayrıca olası menenjiomların tespiti için düzenli beyin MRG (MRI) taraması önerilmektedir (özellikle ≥10 mg/gün CPA kullananlarda) (McFarlane, Zajac, ve Cheung, 2018; Nota vd., 2018; Millward vd., 2021; Weill vd., 2021).
Kullanım Yolu
CPA genellikle tablet (10, 50 ve 100 mg) formunda bulunur ve oral yoldan alınır (Kleemann vd., 2009). Türkiye’de 50 ve 100mg CPA içeren tabletler Androcur markası adı altında satılmaktadır. Bazı ülkelerde Androcur Depot adıyla 300 mg’lık uzun etkili bir enjeksiyon formu mevcuttur (Türkiye’de mevcut değildir) ancak transfeminenlerde yaygın kullanılmaz ve yüksek doza maruz kalma ile sonuçlanır. Düşük doz elde etmek için tabletleri dörde bölmek (örn. 50 mg tabletten 4 adet 12,5 mg doz) mümkündür. Tabletleri daha kolay ve zahmetsizce dörde bölmek için eczanelerde ya da alışveriş sitelerinde satılan hap kesici/kırıcı kullanımı önerilmektedir. CPA’nın ortalama yarı ömrü 1,6 ila 4,3 gün arasındadır (Even-Zohar vd., 2020) ve günde bir kez veya iki-üç günde bir alınabilir. Dolayısıyla ilaç kesintisiz olarak kandaki seviyelerini koruyabilir ve doz aralıklarını açarak daha düşük dozlar sağlamak da mümkündür.
Kullanım Yolu
CPA genellikle tablet (10, 50 ve 100 mg) formunda bulunur ve oral yoldan alınır (Kleemann vd., 2009). Türkiye’de 50 ve 100mg CPA içeren tabletler Androcur markası adı altında satılmaktadır. Bazı ülkelerde Androcur Depot adıyla 300 mg’lık uzun etkili bir enjeksiyon formu mevcuttur (Türkiye’de mevcut değildir) ancak transfeminenlerde yaygın kullanılmaz ve yüksek doza maruz kalma ile sonuçlanır. Düşük doz elde etmek için tabletleri dörde bölmek (örn. 50 mg tabletten 4 adet 12,5 mg doz) mümkündür. Tabletleri daha kolay ve zahmetsizce dörde bölmek için eczanelerde ya da alışveriş sitelerinde satılan hap kesici/kırıcı kullanımı önerilmektedir. CPA’nın ortalama yarı ömrü 1,6 ila 4,3 gün arasındadır (Even-Zohar vd., 2020) ve günde bir kez veya iki-üç günde bir alınabilir. Dolayısıyla ilaç kesintisiz olarak kandaki seviyelerini koruyabilir ve doz aralıklarını açarak daha düşük dozlar sağlamak da mümkündür.
Kullanım Yolu
CPA genellikle tablet (10, 50 ve 100 mg) formunda bulunur ve oral yoldan alınır (Kleemann vd., 2009). Türkiye’de 50 ve 100mg CPA içeren tabletler Androcur markası adı altında satılmaktadır. Bazı ülkelerde Androcur Depot adıyla 300 mg’lık uzun etkili bir enjeksiyon formu mevcuttur (Türkiye’de mevcut değildir) ancak transfeminenlerde yaygın kullanılmaz ve yüksek doza maruz kalma ile sonuçlanır. Düşük doz elde etmek için tabletleri dörde bölmek (örn. 50 mg tabletten 4 adet 12,5 mg doz) mümkündür. Tabletleri daha kolay ve zahmetsizce dörde bölmek için eczanelerde ya da alışveriş sitelerinde satılan hap kesici/kırıcı kullanımı önerilmektedir. CPA’nın ortalama yarı ömrü 1,6 ila 4,3 gün arasındadır (Even-Zohar vd., 2020) ve günde bir kez veya iki-üç günde bir alınabilir. Dolayısıyla ilaç kesintisiz olarak kandaki seviyelerini koruyabilir ve doz aralıklarını açarak daha düşük dozlar sağlamak da mümkündür.
Spironolakton
Spironolakton (Aldactone), hem antiandrojen hem de antimineralokortikoid özelliklere sahip bir ilaçtır. Akne, hirşutizm, androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) gibi androjen-bağımlı deri/kıl sorunlarını tedavi etmek amacıyla cis kadınlarda, PCOS’a bağlı hiperandrojenizm tedavisinde ve ayrıca transfeminenlerin HRT’sinde bir bileşen olarak yaygın biçimde kullanılır. Özellikle ABD’de transfeminenlerde en sık tercih edilen antiandrojen spironolaktondur. Antimineralokortikoid etkisi sebebiyle orijinal kullanım alanı kalp yetmezliği, hipertansiyon, yüksek mineralokortikoid seviyeleri, hipokalemi (potasyum eksikliği) ve nefrotik sendrom, asit (ascites; karın boşluğunda aşırı miktarda sıvı birikmesi) gibi ödemler olan hastalıklardır (Feldman 2008, s. 89–103).
Antiandrojenik etkileri bakımından spironolakton, zayıf bir androjen reseptör antagonisti ve aynı zamanda zayıf bir androjen sentez inhibitörüdür (17α-hidroksilaz ve 17,20-liyaz enzimlerini kısmen inhibe eder) (Wiki). Bununla birlikte, anlamlı düzeyde progestojenik etkisi, 5α-redüktaz inhibisyonu veya direkt estrojenik aktivitesi olduğu düşünülmez (Sabbadin vd., 2016; Levy vd., 1980). Buna rağmen, yeterince yüksek dozlarda antiandrojenik etki sağlayabilmesi dolayısıyla estrojen benzeri etkiler (örn. meme büyümesi) gözlemlenebilmektedir (Costas Tsioufis vd., 2018, s. 708, 777, 1087, 1196).
Spironolakton (Aldactone), hem antiandrojen hem de antimineralokortikoid özelliklere sahip bir ilaçtır. Akne, hirşutizm, androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) gibi androjen-bağımlı deri/kıl sorunlarını tedavi etmek amacıyla cis kadınlarda, PCOS’a bağlı hiperandrojenizm tedavisinde ve ayrıca transfeminenlerin HRT’sinde bir bileşen olarak yaygın biçimde kullanılır. Özellikle ABD’de transfeminenlerde en sık tercih edilen antiandrojen spironolaktondur. Antimineralokortikoid etkisi sebebiyle orijinal kullanım alanı kalp yetmezliği, hipertansiyon, yüksek mineralokortikoid seviyeleri, hipokalemi (potasyum eksikliği) ve nefrotik sendrom, asit (ascites; karın boşluğunda aşırı miktarda sıvı birikmesi) gibi ödemler olan hastalıklardır (Feldman 2008, s. 89–103).
Antiandrojenik etkileri bakımından spironolakton, zayıf bir androjen reseptör antagonisti ve aynı zamanda zayıf bir androjen sentez inhibitörüdür (17α-hidroksilaz ve 17,20-liyaz enzimlerini kısmen inhibe eder) (Wiki). Bununla birlikte, anlamlı düzeyde progestojenik etkisi, 5α-redüktaz inhibisyonu veya direkt estrojenik aktivitesi olduğu düşünülmez (Sabbadin vd., 2016; Levy vd., 1980). Buna rağmen, yeterince yüksek dozlarda antiandrojenik etki sağlayabilmesi dolayısıyla estrojen benzeri etkiler (örn. meme büyümesi) gözlemlenebilmektedir (Costas Tsioufis vd., 2018, s. 708, 777, 1087, 1196).
Spironolakton (Aldactone), hem antiandrojen hem de antimineralokortikoid özelliklere sahip bir ilaçtır. Akne, hirşutizm, androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) gibi androjen-bağımlı deri/kıl sorunlarını tedavi etmek amacıyla cis kadınlarda, PCOS’a bağlı hiperandrojenizm tedavisinde ve ayrıca transfeminenlerin HRT’sinde bir bileşen olarak yaygın biçimde kullanılır. Özellikle ABD’de transfeminenlerde en sık tercih edilen antiandrojen spironolaktondur. Antimineralokortikoid etkisi sebebiyle orijinal kullanım alanı kalp yetmezliği, hipertansiyon, yüksek mineralokortikoid seviyeleri, hipokalemi (potasyum eksikliği) ve nefrotik sendrom, asit (ascites; karın boşluğunda aşırı miktarda sıvı birikmesi) gibi ödemler olan hastalıklardır (Feldman 2008, s. 89–103).
Antiandrojenik etkileri bakımından spironolakton, zayıf bir androjen reseptör antagonisti ve aynı zamanda zayıf bir androjen sentez inhibitörüdür (17α-hidroksilaz ve 17,20-liyaz enzimlerini kısmen inhibe eder) (Wiki). Bununla birlikte, anlamlı düzeyde progestojenik etkisi, 5α-redüktaz inhibisyonu veya direkt estrojenik aktivitesi olduğu düşünülmez (Sabbadin vd., 2016; Levy vd., 1980). Buna rağmen, yeterince yüksek dozlarda antiandrojenik etki sağlayabilmesi dolayısıyla estrojen benzeri etkiler (örn. meme büyümesi) gözlemlenebilmektedir (Costas Tsioufis vd., 2018, s. 708, 777, 1087, 1196).
Testosteron Baskılaması ve Etkinlik
Spironolaktonun testosteron seviyeleri üzerindeki etkileri, cis erkekler, cis kadınlar ve transfeminenlerde yapılan klinik araştırmalarda zayıf ve tutarsız bulunmuştur. Çoğu çalışma spironolaktonun testosteron seviyelerini değiştirmediğini, bazıları ise azalttığını, az sayıda çalışma ise artırdığını bildirmiştir (Pentikäinen vd. 1974; Stripp vd. 1975; Walsh ve Siiteri 1975; Santen vd. 1976; Taylor vd. 1976; Caminos-Torres, Ma, ve Snyder 1977; Caminos-Torres, Ma, ve Snyder 1977; Rose vd. 1977; Baba 1977; Baba vd. 1978; Horth vd. 1977; Horth vd. 1979; Huffman vd. 1978; Huffman vd. 1978; Huffman vd. 1978; Miyatake vd. 1978; Miyatake vd. 1978; Tidd vd. 1978; Abshagen vd. 1978; Spörl 1978/1979; Zgliczynski, Baranowska, ve Szymanowski 1981; Skorodok, Savchenko, ve Liss 1983; Goodfellow vd. 1984; Aizawa ve Niimura 1992; Handelsman vd. 1995). Buna rağmen, testosteron seviyesinde değişim olmaksızın dahi antiandrojenik etki (androjen reseptör blokajı) sağlayabildiği gösterilmiştir. Dolayısıyla spironolaktonun esas antiandrojenik mekanizması androjen reseptör blokajıdır.
Transfeminenlerde spironolakton kullanımında, testosteron baskılamasını esasen estrojen sağlamaktadır. Nitekim spironolakton + estradiol ile estradiol tek başına kıyaslayan çalışmalar (örn. Leinung, 2014; Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Angus vd., 2019) ve spironolaktonun farklı dozlarını kıyaslayan çalışmalar (örn. Liang vd., 2018; SoRelle vd., 2019; Allen vd., 2021) bu sonucu desteklemektedir. Spironolakton; birçok transfeminende testosteronu cis kadın aralığına düşürecek kadar baskılayamaz ve testosteron sıklıkla 50–450 ng/dL (1,7–15,6 nmol/L) gibi daha yüksek seviyelerde gözlemlenebilmektedir (Leinung, 2014; Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Liang vd., 2018; Angus vd., 2019; Jain, Kwan, ve Forcier, 2019; SoRelle vd., 2019; Sofer vd., 2020; Burinkul vd., 2021). Buna karşın testosteron seviyelerinde zamanla kademeli bir düşüş de görülebilmektedir (örn. Liang vd., 2018; Sofer vd., 2020 [Grafik]; Allen vd., 2021).
Klinik olarak, spironolaktonun androjen reseptör blokajı gücü nispeten zayıftır ve daha çok düşük veya cis kadın aralığına yakın testosteron seviyelerini bloklamak için uygundur (Bonne ve Raynaud, 1974; Hecker, Hasan, ve Neumann, 1980; Sivelle, Underwood, ve Jelly, 1982; Weissmann vd., 1985; Labrie vd., 1987; Snyder, Winneker, ve Batzold, 1989; Tablo; Yamasaki vd., 2004). Bu, 50–200 mg/gün spironolakton kullanan sağlıklı cis kadınlar ile PCOS’lu cis kadınlarda kullanan doz ayarlama çalışmalarına (Goodfellow vd., 1984; Lobo vd., 1985; Hammerstein, 1990; James, Jamerson, ve Aguh, 2022) ve daha güçlü bir antiandrojen olan flutamid ile karşılaştırma yapılan çalışmalara (Cusan vd., 1994; Erenus vd., 1994; Shaw, 1996) dayanmaktadır. Transfeminenlerde spironolaktonun klinik olarak antiandrojenik etkinliği henüz çok sınırlı incelenmiştir (Angus vd., 2021). Androjen-bağımlı saç ve cilt problemlerine sahip cis kadınlarda spironolaktonun antiandrojenik etkinliği kanıtlanmış ve literatürde sağlam bir zemine sahiptir; dolayısıyla, testosteron seviyelerinin çok yüksek olmadığı durumlarda spironolaktonun işe yaradığı bilinmektedir (Brown vd., 2009; van Zuuren ve Fedorowicz, 2016; Layton vd., 2017; Barrionuevo vd., 2018; James, Jamerson, ve Aguh, 2022). Yüksek testosteron seviyeleri için daha yüksek doz (örn. 300–400 mg/gün) spironolakton önerilmekte olup trans sağlığı kılavuzlarınca da bu durum kabul görmektedir (Hembree vd. 2017; Deutsch 2016; Cavanaugh vd. 2015; Callen-Lorde 2018; T’Sjoen vd. 2020; Olson-Kennedy vd. 2016).
Testosteron Baskılaması ve Etkinlik
Spironolaktonun testosteron seviyeleri üzerindeki etkileri, cis erkekler, cis kadınlar ve transfeminenlerde yapılan klinik araştırmalarda zayıf ve tutarsız bulunmuştur. Çoğu çalışma spironolaktonun testosteron seviyelerini değiştirmediğini, bazıları ise azalttığını, az sayıda çalışma ise artırdığını bildirmiştir (Pentikäinen vd. 1974; Stripp vd. 1975; Walsh ve Siiteri 1975; Santen vd. 1976; Taylor vd. 1976; Caminos-Torres, Ma, ve Snyder 1977; Caminos-Torres, Ma, ve Snyder 1977; Rose vd. 1977; Baba 1977; Baba vd. 1978; Horth vd. 1977; Horth vd. 1979; Huffman vd. 1978; Huffman vd. 1978; Huffman vd. 1978; Miyatake vd. 1978; Miyatake vd. 1978; Tidd vd. 1978; Abshagen vd. 1978; Spörl 1978/1979; Zgliczynski, Baranowska, ve Szymanowski 1981; Skorodok, Savchenko, ve Liss 1983; Goodfellow vd. 1984; Aizawa ve Niimura 1992; Handelsman vd. 1995). Buna rağmen, testosteron seviyesinde değişim olmaksızın dahi antiandrojenik etki (androjen reseptör blokajı) sağlayabildiği gösterilmiştir. Dolayısıyla spironolaktonun esas antiandrojenik mekanizması androjen reseptör blokajıdır.
Transfeminenlerde spironolakton kullanımında, testosteron baskılamasını esasen estrojen sağlamaktadır. Nitekim spironolakton + estradiol ile estradiol tek başına kıyaslayan çalışmalar (örn. Leinung, 2014; Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Angus vd., 2019) ve spironolaktonun farklı dozlarını kıyaslayan çalışmalar (örn. Liang vd., 2018; SoRelle vd., 2019; Allen vd., 2021) bu sonucu desteklemektedir. Spironolakton; birçok transfeminende testosteronu cis kadın aralığına düşürecek kadar baskılayamaz ve testosteron sıklıkla 50–450 ng/dL (1,7–15,6 nmol/L) gibi daha yüksek seviyelerde gözlemlenebilmektedir (Leinung, 2014; Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Liang vd., 2018; Angus vd., 2019; Jain, Kwan, ve Forcier, 2019; SoRelle vd., 2019; Sofer vd., 2020; Burinkul vd., 2021). Buna karşın testosteron seviyelerinde zamanla kademeli bir düşüş de görülebilmektedir (örn. Liang vd., 2018; Sofer vd., 2020 [Grafik]; Allen vd., 2021).
Klinik olarak, spironolaktonun androjen reseptör blokajı gücü nispeten zayıftır ve daha çok düşük veya cis kadın aralığına yakın testosteron seviyelerini bloklamak için uygundur (Bonne ve Raynaud, 1974; Hecker, Hasan, ve Neumann, 1980; Sivelle, Underwood, ve Jelly, 1982; Weissmann vd., 1985; Labrie vd., 1987; Snyder, Winneker, ve Batzold, 1989; Tablo; Yamasaki vd., 2004). Bu, 50–200 mg/gün spironolakton kullanan sağlıklı cis kadınlar ile PCOS’lu cis kadınlarda kullanan doz ayarlama çalışmalarına (Goodfellow vd., 1984; Lobo vd., 1985; Hammerstein, 1990; James, Jamerson, ve Aguh, 2022) ve daha güçlü bir antiandrojen olan flutamid ile karşılaştırma yapılan çalışmalara (Cusan vd., 1994; Erenus vd., 1994; Shaw, 1996) dayanmaktadır. Transfeminenlerde spironolaktonun klinik olarak antiandrojenik etkinliği henüz çok sınırlı incelenmiştir (Angus vd., 2021). Androjen-bağımlı saç ve cilt problemlerine sahip cis kadınlarda spironolaktonun antiandrojenik etkinliği kanıtlanmış ve literatürde sağlam bir zemine sahiptir; dolayısıyla, testosteron seviyelerinin çok yüksek olmadığı durumlarda spironolaktonun işe yaradığı bilinmektedir (Brown vd., 2009; van Zuuren ve Fedorowicz, 2016; Layton vd., 2017; Barrionuevo vd., 2018; James, Jamerson, ve Aguh, 2022). Yüksek testosteron seviyeleri için daha yüksek doz (örn. 300–400 mg/gün) spironolakton önerilmekte olup trans sağlığı kılavuzlarınca da bu durum kabul görmektedir (Hembree vd. 2017; Deutsch 2016; Cavanaugh vd. 2015; Callen-Lorde 2018; T’Sjoen vd. 2020; Olson-Kennedy vd. 2016).
Testosteron Baskılaması ve Etkinlik
Spironolaktonun testosteron seviyeleri üzerindeki etkileri, cis erkekler, cis kadınlar ve transfeminenlerde yapılan klinik araştırmalarda zayıf ve tutarsız bulunmuştur. Çoğu çalışma spironolaktonun testosteron seviyelerini değiştirmediğini, bazıları ise azalttığını, az sayıda çalışma ise artırdığını bildirmiştir (Pentikäinen vd. 1974; Stripp vd. 1975; Walsh ve Siiteri 1975; Santen vd. 1976; Taylor vd. 1976; Caminos-Torres, Ma, ve Snyder 1977; Caminos-Torres, Ma, ve Snyder 1977; Rose vd. 1977; Baba 1977; Baba vd. 1978; Horth vd. 1977; Horth vd. 1979; Huffman vd. 1978; Huffman vd. 1978; Huffman vd. 1978; Miyatake vd. 1978; Miyatake vd. 1978; Tidd vd. 1978; Abshagen vd. 1978; Spörl 1978/1979; Zgliczynski, Baranowska, ve Szymanowski 1981; Skorodok, Savchenko, ve Liss 1983; Goodfellow vd. 1984; Aizawa ve Niimura 1992; Handelsman vd. 1995). Buna rağmen, testosteron seviyesinde değişim olmaksızın dahi antiandrojenik etki (androjen reseptör blokajı) sağlayabildiği gösterilmiştir. Dolayısıyla spironolaktonun esas antiandrojenik mekanizması androjen reseptör blokajıdır.
Transfeminenlerde spironolakton kullanımında, testosteron baskılamasını esasen estrojen sağlamaktadır. Nitekim spironolakton + estradiol ile estradiol tek başına kıyaslayan çalışmalar (örn. Leinung, 2014; Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Angus vd., 2019) ve spironolaktonun farklı dozlarını kıyaslayan çalışmalar (örn. Liang vd., 2018; SoRelle vd., 2019; Allen vd., 2021) bu sonucu desteklemektedir. Spironolakton; birçok transfeminende testosteronu cis kadın aralığına düşürecek kadar baskılayamaz ve testosteron sıklıkla 50–450 ng/dL (1,7–15,6 nmol/L) gibi daha yüksek seviyelerde gözlemlenebilmektedir (Leinung, 2014; Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Liang vd., 2018; Angus vd., 2019; Jain, Kwan, ve Forcier, 2019; SoRelle vd., 2019; Sofer vd., 2020; Burinkul vd., 2021). Buna karşın testosteron seviyelerinde zamanla kademeli bir düşüş de görülebilmektedir (örn. Liang vd., 2018; Sofer vd., 2020 [Grafik]; Allen vd., 2021).
Klinik olarak, spironolaktonun androjen reseptör blokajı gücü nispeten zayıftır ve daha çok düşük veya cis kadın aralığına yakın testosteron seviyelerini bloklamak için uygundur (Bonne ve Raynaud, 1974; Hecker, Hasan, ve Neumann, 1980; Sivelle, Underwood, ve Jelly, 1982; Weissmann vd., 1985; Labrie vd., 1987; Snyder, Winneker, ve Batzold, 1989; Tablo; Yamasaki vd., 2004). Bu, 50–200 mg/gün spironolakton kullanan sağlıklı cis kadınlar ile PCOS’lu cis kadınlarda kullanan doz ayarlama çalışmalarına (Goodfellow vd., 1984; Lobo vd., 1985; Hammerstein, 1990; James, Jamerson, ve Aguh, 2022) ve daha güçlü bir antiandrojen olan flutamid ile karşılaştırma yapılan çalışmalara (Cusan vd., 1994; Erenus vd., 1994; Shaw, 1996) dayanmaktadır. Transfeminenlerde spironolaktonun klinik olarak antiandrojenik etkinliği henüz çok sınırlı incelenmiştir (Angus vd., 2021). Androjen-bağımlı saç ve cilt problemlerine sahip cis kadınlarda spironolaktonun antiandrojenik etkinliği kanıtlanmış ve literatürde sağlam bir zemine sahiptir; dolayısıyla, testosteron seviyelerinin çok yüksek olmadığı durumlarda spironolaktonun işe yaradığı bilinmektedir (Brown vd., 2009; van Zuuren ve Fedorowicz, 2016; Layton vd., 2017; Barrionuevo vd., 2018; James, Jamerson, ve Aguh, 2022). Yüksek testosteron seviyeleri için daha yüksek doz (örn. 300–400 mg/gün) spironolakton önerilmekte olup trans sağlığı kılavuzlarınca da bu durum kabul görmektedir (Hembree vd. 2017; Deutsch 2016; Cavanaugh vd. 2015; Callen-Lorde 2018; T’Sjoen vd. 2020; Olson-Kennedy vd. 2016).
Unutulmamalı ki
Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir.
Bikalutamid, CPA, GnRH modülatörleri ve yüksek doz estradiol monoterapisi gibi alternatif yaklaşımlar, testosteron seviyelerini daha güvenli biçimde ve daha etkin bir şekilde düşürme veya androjen reseptörlerini daha güçlü bloklama kapasitesine sahiptir.
Eğer kişide estradiol + spironolakton kombinasyonunda testosteron seviyesi halen yüksek bir seyirde ise, farklı bir antiandrojene geçilmesi, estradiol dozunun yükseltilmesi ya da antigonadotropik gücü olan bir progestojen (örn. oral olmayan progesteron veya progestin) eklenmesi tavsiye edilmektedir.
Unutulmamalı ki
Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir.
Bikalutamid, CPA, GnRH modülatörleri ve yüksek doz estradiol monoterapisi gibi alternatif yaklaşımlar, testosteron seviyelerini daha güvenli biçimde ve daha etkin bir şekilde düşürme veya androjen reseptörlerini daha güçlü bloklama kapasitesine sahiptir.
Eğer kişide estradiol + spironolakton kombinasyonunda testosteron seviyesi halen yüksek bir seyirde ise, farklı bir antiandrojene geçilmesi, estradiol dozunun yükseltilmesi ya da antigonadotropik gücü olan bir progestojen (örn. oral olmayan progesteron veya progestin) eklenmesi tavsiye edilmektedir.
Unutulmamalı ki
Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir.
Bikalutamid, CPA, GnRH modülatörleri ve yüksek doz estradiol monoterapisi gibi alternatif yaklaşımlar, testosteron seviyelerini daha güvenli biçimde ve daha etkin bir şekilde düşürme veya androjen reseptörlerini daha güçlü bloklama kapasitesine sahiptir.
Eğer kişide estradiol + spironolakton kombinasyonunda testosteron seviyesi halen yüksek bir seyirde ise, farklı bir antiandrojene geçilmesi, estradiol dozunun yükseltilmesi ya da antigonadotropik gücü olan bir progestojen (örn. oral olmayan progesteron veya progestin) eklenmesi tavsiye edilmektedir.
Unutulmamalı ki
Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir.
Bikalutamid, CPA, GnRH modülatörleri ve yüksek doz estradiol monoterapisi gibi alternatif yaklaşımlar, testosteron seviyelerini daha güvenli biçimde ve daha etkin bir şekilde düşürme veya androjen reseptörlerini daha güçlü bloklama kapasitesine sahiptir.
Eğer kişide estradiol + spironolakton kombinasyonunda testosteron seviyesi halen yüksek bir seyirde ise, farklı bir antiandrojene geçilmesi, estradiol dozunun yükseltilmesi ya da antigonadotropik gücü olan bir progestojen (örn. oral olmayan progesteron veya progestin) eklenmesi tavsiye edilmektedir.
Unutulmamalı ki
Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir.
Bikalutamid, CPA, GnRH modülatörleri ve yüksek doz estradiol monoterapisi gibi alternatif yaklaşımlar, testosteron seviyelerini daha güvenli biçimde ve daha etkin bir şekilde düşürme veya androjen reseptörlerini daha güçlü bloklama kapasitesine sahiptir.
Eğer kişide estradiol + spironolakton kombinasyonunda testosteron seviyesi halen yüksek bir seyirde ise, farklı bir antiandrojene geçilmesi, estradiol dozunun yükseltilmesi ya da antigonadotropik gücü olan bir progestojen (örn. oral olmayan progesteron veya progestin) eklenmesi tavsiye edilmektedir.
Unutulmamalı ki
Spironolakton nispeten zayıf bir antiandrojendir ve birçok transfeminende testosteronun tam baskılanmasını sağlamayabilir. Bu nedenle, istenen maskülen özelliklerin gerilemesi, feminenleşme ve meme gelişimi beklenen seviyede olmayabilmektedir.
Bikalutamid, CPA, GnRH modülatörleri ve yüksek doz estradiol monoterapisi gibi alternatif yaklaşımlar, testosteron seviyelerini daha güvenli biçimde ve daha etkin bir şekilde düşürme veya androjen reseptörlerini daha güçlü bloklama kapasitesine sahiptir.
Eğer kişide estradiol + spironolakton kombinasyonunda testosteron seviyesi halen yüksek bir seyirde ise, farklı bir antiandrojene geçilmesi, estradiol dozunun yükseltilmesi ya da antigonadotropik gücü olan bir progestojen (örn. oral olmayan progesteron veya progestin) eklenmesi tavsiye edilmektedir.
Bikalutamid
Bikalutamid (Casodex), güçlü ve oldukça seçici bir androjen reseptör antagonisti olarak etki gösteren steroid yapıda olmayan bir antiandrojendir (NSAA) (Dart ve Al, 2004, s. 497, 521). Temel olarak cis erkeklerdeki prostat kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır. Prostat kanseri androjen bağımlı bir kanser türüdür ve antiandrojenler, bu kanserin ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabilmektedir. Bu durum bikalutamid’in reçetelenme sebeplerinin büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır (Buijsman vd., 2005). Prostat kanserine ek olarak, daha az sıklıkta da olsa, bikalutamid; cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kullanması), androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) ve PCOS (polikistik over sendromu) tedavisinde, periferik veya gonadotropin bağımsız erken puberte (GnRH agonistlerinin etkili olmadığı nadir bir puberte prekoks türü) yaşayan cis erkek çocuklarda ve priapizm yaşayan cis erkeklerde kullanılmaktadır (Dahm vd., 2002; Schoelwer ve Eugster, 2016).
Bikalutamid ayrıca transfeminen kişilerde antiandrojen olarak giderek daha fazla benimsenmektedir. Bununla birlikte, trans sağlığı alanındaki saygın ve önde gelen rehberler, ya bikalutamid kullanımını önermemekte (Deutsch, 2016—UCSF guidelines; Coleman vd., 2022—WPATH SOC8) ya da kullanımına ancak temkinli şekilde izin vermektedir (Thompson vd., 2021—Fenway Health guidelines). Bunun sebebi, transfeminen kişilerde bikalutamid üzerine yapılan çalışmaların yetersizliği ve potansiyel riskleridir. (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019).
Bikalutamid (Casodex), güçlü ve oldukça seçici bir androjen reseptör antagonisti olarak etki gösteren steroid yapıda olmayan bir antiandrojendir (NSAA) (Dart ve Al, 2004, s. 497, 521). Temel olarak cis erkeklerdeki prostat kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır. Prostat kanseri androjen bağımlı bir kanser türüdür ve antiandrojenler, bu kanserin ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabilmektedir. Bu durum bikalutamid’in reçetelenme sebeplerinin büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır (Buijsman vd., 2005). Prostat kanserine ek olarak, daha az sıklıkta da olsa, bikalutamid; cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kullanması), androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) ve PCOS (polikistik over sendromu) tedavisinde, periferik veya gonadotropin bağımsız erken puberte (GnRH agonistlerinin etkili olmadığı nadir bir puberte prekoks türü) yaşayan cis erkek çocuklarda ve priapizm yaşayan cis erkeklerde kullanılmaktadır (Dahm vd., 2002; Schoelwer ve Eugster, 2016).
Bikalutamid ayrıca transfeminen kişilerde antiandrojen olarak giderek daha fazla benimsenmektedir. Bununla birlikte, trans sağlığı alanındaki saygın ve önde gelen rehberler, ya bikalutamid kullanımını önermemekte (Deutsch, 2016—UCSF guidelines; Coleman vd., 2022—WPATH SOC8) ya da kullanımına ancak temkinli şekilde izin vermektedir (Thompson vd., 2021—Fenway Health guidelines). Bunun sebebi, transfeminen kişilerde bikalutamid üzerine yapılan çalışmaların yetersizliği ve potansiyel riskleridir. (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019).
Bikalutamid (Casodex), güçlü ve oldukça seçici bir androjen reseptör antagonisti olarak etki gösteren steroid yapıda olmayan bir antiandrojendir (NSAA) (Dart ve Al, 2004, s. 497, 521). Temel olarak cis erkeklerdeki prostat kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır. Prostat kanseri androjen bağımlı bir kanser türüdür ve antiandrojenler, bu kanserin ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabilmektedir. Bu durum bikalutamid’in reçetelenme sebeplerinin büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır (Buijsman vd., 2005). Prostat kanserine ek olarak, daha az sıklıkta da olsa, bikalutamid; cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kullanması), androgenetik alopesi (erkek tipi kellik) ve PCOS (polikistik over sendromu) tedavisinde, periferik veya gonadotropin bağımsız erken puberte (GnRH agonistlerinin etkili olmadığı nadir bir puberte prekoks türü) yaşayan cis erkek çocuklarda ve priapizm yaşayan cis erkeklerde kullanılmaktadır (Dahm vd., 2002; Schoelwer ve Eugster, 2016).
Bikalutamid ayrıca transfeminen kişilerde antiandrojen olarak giderek daha fazla benimsenmektedir. Bununla birlikte, trans sağlığı alanındaki saygın ve önde gelen rehberler, ya bikalutamid kullanımını önermemekte (Deutsch, 2016—UCSF guidelines; Coleman vd., 2022—WPATH SOC8) ya da kullanımına ancak temkinli şekilde izin vermektedir (Thompson vd., 2021—Fenway Health guidelines). Bunun sebebi, transfeminen kişilerde bikalutamid üzerine yapılan çalışmaların yetersizliği ve potansiyel riskleridir. (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019).
Transfemininler İçin Bikalutamidin Tarihçesi
Bikalutamid (Casodex), ilk olarak 1995 yılında cis erkeklerde prostat kanseri tedavisi için piyasaya sürülen nonsteroidal bir antiandrojen ve androjen reseptörünün seçici bir antagonistidir. Prostat kanseri androjen-bağımlı bir hastalıktır, bu nedenle antiandrojenler tedavisinde etkilidir. Bikalutamid, antiandrojenik etki, klinik etkinlik, farmakolojik seçicilik ve tolere edilebilirlik açısından spironolakton (Aldactone) ve siproteron asetat (Androcur) gibi diğer antiandrojenlere göre önemli avantajlara sahiptir. Ayrıca, daha eski nonsteroidal antiandrojenler olan flutamid (Eulexin) ve nilutamid (Anandron, Nilandron) ile karşılaştırıldığında daha iyi etki, farmakokinetik özellikler ve tolere edilebilirliğin yanı sıra çok daha iyi güvenilirliğe sahiptir. Fakat transfeminen HRT’sinde bir antiandrojen olarak bikalutamidin kullanımı çok yenidir. Bikalutamidin transfeminen kişiler için kullanımı, ilacın patent koruması altında olması ve çok pahalı olması nedeniyle uzun yıllar boyunca ulaşılabirliliğini olumsuz etkilemiştir. Ancak bu durum 2007’den 2009’a kadar jenerik bikalutamid versiyonlarının piyasaya sürülmesiyle değişmiştir. Ek olarak, 2011’de abirateron asetat (Zytiga) ve 2012’de enzalutamid (Xtandi) gibi daha yeni ve daha etkili antiandrojenler piyasaya sürüldü ve prostat kanseri tedavisinde ilgili sağlık kılavuzları tarafından kullanılması gereken yeni standart antiandrojen olarak bikalutamidin yerini aldı. Bu gelişmeler bikalutamidin maliyetini büyük ölçüde düşürdü ve son on yılda giderek daha uygun fiyatlı hale geldi.
2015’ten önce, literatürde transfeminen kişiler için bikalutamidden sadece birkaç kez bahsedilmiş ve kullanan transfeminen kişiler yaşadıkları deneyimleri anekdotsal olarak çevrimiçi ortama sunmuşlardır. Literatürde transfeminen HRT bağlamında bikalutamidden ilk bahsediliş Louis Gooren tarafından 2011’de yapılmıştır (Gooren, 2011). Gooren, trans sağlığı alanında uzun süredir çalışan önemli bir araştırmacıdır ve Endocrine Society‘nin trans sağlığı HRT kılavuzlarının (Hembree vd., 2009; Hembree vd., 2017) ortak yazarlarından biridir. Amsterdam, Hollanda’daki Vrije Universitesi Araştırma Hastanesi (VUMC) Cinsiyet Disforisi Uzmanlık Merkezi‘ndeki meslektaşları, 1980’lerin sonu ve 1990’ların başında transfeminin kişiler için bir antiandrojen olarak nilutamid (Anandron, Nilandron) üzerine çalışmalar yürütmüşlerdir (de Voogt vd., 1987a; de Voogt vd., 1987b; Gooren vd., 1987; Johannes vd., 1987; Rao vd., 1988; Asscheman, Gooren, ve Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade vd., 1989). Ancak, muhtemelen yüksek akciğer toksisitesi insidansı ve diğer hedef dışı yan etkileri nedeniyle bundan vazgeçmiş görünmektedirler. Yine de Gooren, 1990’lardan başlayarak yayınlarında flutamid ve nilutamid gibi nonsteroidal antiandrojenleri transfeminen HRT’si için potansiyel kullanım seçenekleri olarak dahil etmeye başlamıştır (Asscheman ve Gooren, 1992; Gooren, 1999). Daha sonrasında ise flutamid, her zaman olumlu olarak bahsedilmese de, trans sağlığı kılavuzlarına ve diğer yayınlara dahil edilmiştir (örn. Israel ve Tarver, 1997; Levy, Crown, ve Reid, 2003; Dahl vd., 2006a; Dahl vd., 2006b; Hembree vd., 2009; Moreno-Pérez vd., 2012). Transfeminen kişiler için nonsteroidal antiandrojenlerle ilgi duyan bir araştırmacı olarak, flutamid ve nilutamide göre çok daha iyi güvenlik profiline sahip olan bikalutamid, Gooren için kulağa iyi gelmiş gibi düşünülebilir ancak Gooren ve meslektaşları, transfeminen kişiler için bikalutamid üzerine klinik çalışmalar yapmadılar ve yayınlarında bu tür kullanımlarından kısa bahsetmelerinin ötesine geçmediler, aynı şekilde başka akademisyenler de maalesef daha öteye gidememişlerdir.
Transfeminen kişiler ve prostat kanseri olan cis erkeklerin yanı sıra, bikalutamid diğer popülasyonlarda androjen-bağımlı durumların tedavisinde kullanılmak üzere çalışılmıştır. Örneğin, PCOS (polikistik over sendromu) olan ve olmayan cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kılı büyümesi) tedavisinde kullanılmıştır (Müderris, Bayram, ve Güven, 1999; Müderris vd., 2002; Bahceci vd., 2004; Müderris ve Öner, 2009; Moretti vd., 2016; Moretti vd., 2018). Bikalutamid ayrıca, cis erkek çocuklarda gonadotropin bağımsız erken puberte tedavisinde bir aromataz inhibitörü olan anastrozol (Arimidex) ile kombinasyon halinde de çalışılmıştır (Kreher vd., 2006; Lewis vd., 2009; Mitre ve Lteif, 2009; Stenger vd., 2009; Lenz vd., 2010; Reiter vd., 2010; Tessaris vd., 2012; Özcabı vd., 2015; Kor, 2018; Arya ve Davies, 2019; Nabhan ve Eugster, 2019; Finkle vd., 2020; Gurnurkar, DiLillo, ve Carakushansky, 2021). Bu gonadotropin salgılatıcı hormon modülatörlerinin etkili olmadığı nadir bir puberte prekoks (erken puberte) şeklidir. Bir faz 2 klinik çalışması tamamlanmış ve ABD’de bu durumun bikalutamid ve anastrozol ile tedavisi için NDA (FDA’in yeni ilaç başvuru aracı) başvurusu yapılmıştır ancak başvuru, boy uzamasını sınırlama konusundaki birincil etkinlik sonlanım noktasında yetersiz etkinlik kanıtı nedeniyle onaylanmamıştır (AstraZeneca, 2008). Ancak bikalutamid hala bu endikasyon için ruhsat dışı kullanılmaktadır ve bu kullanım için Casodex’in FDA etiketinde (KT/KUB; kullanma talimatı/kısa ürün bilgisi) yer almaktadır (FDA, 2017).
2015’ten önce transfeminen HRT’sinde kullanılma amacıyla bikalutamid hakkında çok az tartışma veya kullanım olmasına rağmen, bu durum 2015 ortalarında değişmeye başladı. O zamanlar, bikalutamid için Wikipedia içeriği büyük ölçüde genişletildi ve bu da bikalutamid hakkındaki bilgilere erişimi kolaylaştırdı. Ek olarak mevcut seçeneklere göre avantajlarını ve transfeminen HRT’sinde kullanım için potansiyelini fark eden bazı transfeminen kişiler, çevrimiçi ortamlarda transfeminen kişiler için bikalutamidin kullanımının mümkün olup olmayacağını sorgulamaya başladı. Bir dizi açık fikirli klinisyen de bu sıralarda ve sonrasında transfeminen kişilerde bikalutamidin HRT’de yer alabileceği fikrini benimsemeye başladı. Transfeminen kişilerde bikalutamidin ilk klinik çalışması 2013’te başladı, 2017’de bir özet olarak ve 2019’da tamamlanmış bir makale olarak yayınlandı (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2017; Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Bu makale, sigortaları tarafından GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon) analogları karşılamayı reddedilen puberte çağındaki transfeminen kişilerin ikinci basamak puberte blokeri olarak tek başına bikalutamidin küçük bir retrospektif incelemesiydi. Kesinlikle tek başına bikalutamidin kullanımı ve yaygınlaşması için yeterli zemin sağlayacak bir veri sunmasa da, ilk defa bu alanda bikalutamid ile ilgili yapılan bir çalışma olarak karşımıza çıkmaktadır. Çalışmayı yürüten araştırmacılar daha önce gonadotropin bağımsız erken puberte olan cis erkek çocuklarda puberte blokeri olarak bikalutamid üzerine yayın yapmışlardı (örn. Lenz vd., 2010; Haddad ve Eugster, 2012). Bulguları her ne kadar sınırlı olsa da Neyman, Fuqua, ve Eugster (2019), klinisyenler ve araştırmacılar arasında transfeminen HRT’sinde kullanım için bikalutamidde önemli bir ilgi uyandırmaya önemli katkı sağlamışlardır.
Her halükarda transfeminen HRT’sinde kullanım için bir seçenek olarak bikalutamidin yeni olması, transfeminen kişilerde bikalutamid üzerine çalışma ve karakterizasyon eksikliği ve güvenliği konusundaki endişeler (bkz. sonraki bölüm) nedeniyle, bikalutamid şu anda transfeminen kişilerde halen yaygın olarak kullanılmamaktadır. Aslında trans sağlığı kılavuzlarının HRT bölümlerinde bu durumdan günümüzde bile büyük ölçüde bahsedilmemektedir. Şu anda transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımı çoğunlukla daha esnek birkaç klinisyenle, yenilikçi trans sağlığı merkezleriyle ve trans DIY HRT topluluğundaki kişiler ile sınırlıdır.
Transfemininler İçin Bikalutamidin Tarihçesi
Bikalutamid (Casodex), ilk olarak 1995 yılında cis erkeklerde prostat kanseri tedavisi için piyasaya sürülen nonsteroidal bir antiandrojen ve androjen reseptörünün seçici bir antagonistidir. Prostat kanseri androjen-bağımlı bir hastalıktır, bu nedenle antiandrojenler tedavisinde etkilidir. Bikalutamid, antiandrojenik etki, klinik etkinlik, farmakolojik seçicilik ve tolere edilebilirlik açısından spironolakton (Aldactone) ve siproteron asetat (Androcur) gibi diğer antiandrojenlere göre önemli avantajlara sahiptir. Ayrıca, daha eski nonsteroidal antiandrojenler olan flutamid (Eulexin) ve nilutamid (Anandron, Nilandron) ile karşılaştırıldığında daha iyi etki, farmakokinetik özellikler ve tolere edilebilirliğin yanı sıra çok daha iyi güvenilirliğe sahiptir. Fakat transfeminen HRT’sinde bir antiandrojen olarak bikalutamidin kullanımı çok yenidir. Bikalutamidin transfeminen kişiler için kullanımı, ilacın patent koruması altında olması ve çok pahalı olması nedeniyle uzun yıllar boyunca ulaşılabirliliğini olumsuz etkilemiştir. Ancak bu durum 2007’den 2009’a kadar jenerik bikalutamid versiyonlarının piyasaya sürülmesiyle değişmiştir. Ek olarak, 2011’de abirateron asetat (Zytiga) ve 2012’de enzalutamid (Xtandi) gibi daha yeni ve daha etkili antiandrojenler piyasaya sürüldü ve prostat kanseri tedavisinde ilgili sağlık kılavuzları tarafından kullanılması gereken yeni standart antiandrojen olarak bikalutamidin yerini aldı. Bu gelişmeler bikalutamidin maliyetini büyük ölçüde düşürdü ve son on yılda giderek daha uygun fiyatlı hale geldi.
2015’ten önce, literatürde transfeminen kişiler için bikalutamidden sadece birkaç kez bahsedilmiş ve kullanan transfeminen kişiler yaşadıkları deneyimleri anekdotsal olarak çevrimiçi ortama sunmuşlardır. Literatürde transfeminen HRT bağlamında bikalutamidden ilk bahsediliş Louis Gooren tarafından 2011’de yapılmıştır (Gooren, 2011). Gooren, trans sağlığı alanında uzun süredir çalışan önemli bir araştırmacıdır ve Endocrine Society‘nin trans sağlığı HRT kılavuzlarının (Hembree vd., 2009; Hembree vd., 2017) ortak yazarlarından biridir. Amsterdam, Hollanda’daki Vrije Universitesi Araştırma Hastanesi (VUMC) Cinsiyet Disforisi Uzmanlık Merkezi‘ndeki meslektaşları, 1980’lerin sonu ve 1990’ların başında transfeminin kişiler için bir antiandrojen olarak nilutamid (Anandron, Nilandron) üzerine çalışmalar yürütmüşlerdir (de Voogt vd., 1987a; de Voogt vd., 1987b; Gooren vd., 1987; Johannes vd., 1987; Rao vd., 1988; Asscheman, Gooren, ve Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade vd., 1989). Ancak, muhtemelen yüksek akciğer toksisitesi insidansı ve diğer hedef dışı yan etkileri nedeniyle bundan vazgeçmiş görünmektedirler. Yine de Gooren, 1990’lardan başlayarak yayınlarında flutamid ve nilutamid gibi nonsteroidal antiandrojenleri transfeminen HRT’si için potansiyel kullanım seçenekleri olarak dahil etmeye başlamıştır (Asscheman ve Gooren, 1992; Gooren, 1999). Daha sonrasında ise flutamid, her zaman olumlu olarak bahsedilmese de, trans sağlığı kılavuzlarına ve diğer yayınlara dahil edilmiştir (örn. Israel ve Tarver, 1997; Levy, Crown, ve Reid, 2003; Dahl vd., 2006a; Dahl vd., 2006b; Hembree vd., 2009; Moreno-Pérez vd., 2012). Transfeminen kişiler için nonsteroidal antiandrojenlerle ilgi duyan bir araştırmacı olarak, flutamid ve nilutamide göre çok daha iyi güvenlik profiline sahip olan bikalutamid, Gooren için kulağa iyi gelmiş gibi düşünülebilir ancak Gooren ve meslektaşları, transfeminen kişiler için bikalutamid üzerine klinik çalışmalar yapmadılar ve yayınlarında bu tür kullanımlarından kısa bahsetmelerinin ötesine geçmediler, aynı şekilde başka akademisyenler de maalesef daha öteye gidememişlerdir.
Transfeminen kişiler ve prostat kanseri olan cis erkeklerin yanı sıra, bikalutamid diğer popülasyonlarda androjen-bağımlı durumların tedavisinde kullanılmak üzere çalışılmıştır. Örneğin, PCOS (polikistik over sendromu) olan ve olmayan cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kılı büyümesi) tedavisinde kullanılmıştır (Müderris, Bayram, ve Güven, 1999; Müderris vd., 2002; Bahceci vd., 2004; Müderris ve Öner, 2009; Moretti vd., 2016; Moretti vd., 2018). Bikalutamid ayrıca, cis erkek çocuklarda gonadotropin bağımsız erken puberte tedavisinde bir aromataz inhibitörü olan anastrozol (Arimidex) ile kombinasyon halinde de çalışılmıştır (Kreher vd., 2006; Lewis vd., 2009; Mitre ve Lteif, 2009; Stenger vd., 2009; Lenz vd., 2010; Reiter vd., 2010; Tessaris vd., 2012; Özcabı vd., 2015; Kor, 2018; Arya ve Davies, 2019; Nabhan ve Eugster, 2019; Finkle vd., 2020; Gurnurkar, DiLillo, ve Carakushansky, 2021). Bu gonadotropin salgılatıcı hormon modülatörlerinin etkili olmadığı nadir bir puberte prekoks (erken puberte) şeklidir. Bir faz 2 klinik çalışması tamamlanmış ve ABD’de bu durumun bikalutamid ve anastrozol ile tedavisi için NDA (FDA’in yeni ilaç başvuru aracı) başvurusu yapılmıştır ancak başvuru, boy uzamasını sınırlama konusundaki birincil etkinlik sonlanım noktasında yetersiz etkinlik kanıtı nedeniyle onaylanmamıştır (AstraZeneca, 2008). Ancak bikalutamid hala bu endikasyon için ruhsat dışı kullanılmaktadır ve bu kullanım için Casodex’in FDA etiketinde (KT/KUB; kullanma talimatı/kısa ürün bilgisi) yer almaktadır (FDA, 2017).
2015’ten önce transfeminen HRT’sinde kullanılma amacıyla bikalutamid hakkında çok az tartışma veya kullanım olmasına rağmen, bu durum 2015 ortalarında değişmeye başladı. O zamanlar, bikalutamid için Wikipedia içeriği büyük ölçüde genişletildi ve bu da bikalutamid hakkındaki bilgilere erişimi kolaylaştırdı. Ek olarak mevcut seçeneklere göre avantajlarını ve transfeminen HRT’sinde kullanım için potansiyelini fark eden bazı transfeminen kişiler, çevrimiçi ortamlarda transfeminen kişiler için bikalutamidin kullanımının mümkün olup olmayacağını sorgulamaya başladı. Bir dizi açık fikirli klinisyen de bu sıralarda ve sonrasında transfeminen kişilerde bikalutamidin HRT’de yer alabileceği fikrini benimsemeye başladı. Transfeminen kişilerde bikalutamidin ilk klinik çalışması 2013’te başladı, 2017’de bir özet olarak ve 2019’da tamamlanmış bir makale olarak yayınlandı (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2017; Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Bu makale, sigortaları tarafından GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon) analogları karşılamayı reddedilen puberte çağındaki transfeminen kişilerin ikinci basamak puberte blokeri olarak tek başına bikalutamidin küçük bir retrospektif incelemesiydi. Kesinlikle tek başına bikalutamidin kullanımı ve yaygınlaşması için yeterli zemin sağlayacak bir veri sunmasa da, ilk defa bu alanda bikalutamid ile ilgili yapılan bir çalışma olarak karşımıza çıkmaktadır. Çalışmayı yürüten araştırmacılar daha önce gonadotropin bağımsız erken puberte olan cis erkek çocuklarda puberte blokeri olarak bikalutamid üzerine yayın yapmışlardı (örn. Lenz vd., 2010; Haddad ve Eugster, 2012). Bulguları her ne kadar sınırlı olsa da Neyman, Fuqua, ve Eugster (2019), klinisyenler ve araştırmacılar arasında transfeminen HRT’sinde kullanım için bikalutamidde önemli bir ilgi uyandırmaya önemli katkı sağlamışlardır.
Her halükarda transfeminen HRT’sinde kullanım için bir seçenek olarak bikalutamidin yeni olması, transfeminen kişilerde bikalutamid üzerine çalışma ve karakterizasyon eksikliği ve güvenliği konusundaki endişeler (bkz. sonraki bölüm) nedeniyle, bikalutamid şu anda transfeminen kişilerde halen yaygın olarak kullanılmamaktadır. Aslında trans sağlığı kılavuzlarının HRT bölümlerinde bu durumdan günümüzde bile büyük ölçüde bahsedilmemektedir. Şu anda transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımı çoğunlukla daha esnek birkaç klinisyenle, yenilikçi trans sağlığı merkezleriyle ve trans DIY HRT topluluğundaki kişiler ile sınırlıdır.
Transfemininler İçin Bikalutamidin Tarihçesi
Bikalutamid (Casodex), ilk olarak 1995 yılında cis erkeklerde prostat kanseri tedavisi için piyasaya sürülen nonsteroidal bir antiandrojen ve androjen reseptörünün seçici bir antagonistidir. Prostat kanseri androjen-bağımlı bir hastalıktır, bu nedenle antiandrojenler tedavisinde etkilidir. Bikalutamid, antiandrojenik etki, klinik etkinlik, farmakolojik seçicilik ve tolere edilebilirlik açısından spironolakton (Aldactone) ve siproteron asetat (Androcur) gibi diğer antiandrojenlere göre önemli avantajlara sahiptir. Ayrıca, daha eski nonsteroidal antiandrojenler olan flutamid (Eulexin) ve nilutamid (Anandron, Nilandron) ile karşılaştırıldığında daha iyi etki, farmakokinetik özellikler ve tolere edilebilirliğin yanı sıra çok daha iyi güvenilirliğe sahiptir. Fakat transfeminen HRT’sinde bir antiandrojen olarak bikalutamidin kullanımı çok yenidir. Bikalutamidin transfeminen kişiler için kullanımı, ilacın patent koruması altında olması ve çok pahalı olması nedeniyle uzun yıllar boyunca ulaşılabirliliğini olumsuz etkilemiştir. Ancak bu durum 2007’den 2009’a kadar jenerik bikalutamid versiyonlarının piyasaya sürülmesiyle değişmiştir. Ek olarak, 2011’de abirateron asetat (Zytiga) ve 2012’de enzalutamid (Xtandi) gibi daha yeni ve daha etkili antiandrojenler piyasaya sürüldü ve prostat kanseri tedavisinde ilgili sağlık kılavuzları tarafından kullanılması gereken yeni standart antiandrojen olarak bikalutamidin yerini aldı. Bu gelişmeler bikalutamidin maliyetini büyük ölçüde düşürdü ve son on yılda giderek daha uygun fiyatlı hale geldi.
2015’ten önce, literatürde transfeminen kişiler için bikalutamidden sadece birkaç kez bahsedilmiş ve kullanan transfeminen kişiler yaşadıkları deneyimleri anekdotsal olarak çevrimiçi ortama sunmuşlardır. Literatürde transfeminen HRT bağlamında bikalutamidden ilk bahsediliş Louis Gooren tarafından 2011’de yapılmıştır (Gooren, 2011). Gooren, trans sağlığı alanında uzun süredir çalışan önemli bir araştırmacıdır ve Endocrine Society‘nin trans sağlığı HRT kılavuzlarının (Hembree vd., 2009; Hembree vd., 2017) ortak yazarlarından biridir. Amsterdam, Hollanda’daki Vrije Universitesi Araştırma Hastanesi (VUMC) Cinsiyet Disforisi Uzmanlık Merkezi‘ndeki meslektaşları, 1980’lerin sonu ve 1990’ların başında transfeminin kişiler için bir antiandrojen olarak nilutamid (Anandron, Nilandron) üzerine çalışmalar yürütmüşlerdir (de Voogt vd., 1987a; de Voogt vd., 1987b; Gooren vd., 1987; Johannes vd., 1987; Rao vd., 1988; Asscheman, Gooren, ve Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade vd., 1989). Ancak, muhtemelen yüksek akciğer toksisitesi insidansı ve diğer hedef dışı yan etkileri nedeniyle bundan vazgeçmiş görünmektedirler. Yine de Gooren, 1990’lardan başlayarak yayınlarında flutamid ve nilutamid gibi nonsteroidal antiandrojenleri transfeminen HRT’si için potansiyel kullanım seçenekleri olarak dahil etmeye başlamıştır (Asscheman ve Gooren, 1992; Gooren, 1999). Daha sonrasında ise flutamid, her zaman olumlu olarak bahsedilmese de, trans sağlığı kılavuzlarına ve diğer yayınlara dahil edilmiştir (örn. Israel ve Tarver, 1997; Levy, Crown, ve Reid, 2003; Dahl vd., 2006a; Dahl vd., 2006b; Hembree vd., 2009; Moreno-Pérez vd., 2012). Transfeminen kişiler için nonsteroidal antiandrojenlerle ilgi duyan bir araştırmacı olarak, flutamid ve nilutamide göre çok daha iyi güvenlik profiline sahip olan bikalutamid, Gooren için kulağa iyi gelmiş gibi düşünülebilir ancak Gooren ve meslektaşları, transfeminen kişiler için bikalutamid üzerine klinik çalışmalar yapmadılar ve yayınlarında bu tür kullanımlarından kısa bahsetmelerinin ötesine geçmediler, aynı şekilde başka akademisyenler de maalesef daha öteye gidememişlerdir.
Transfeminen kişiler ve prostat kanseri olan cis erkeklerin yanı sıra, bikalutamid diğer popülasyonlarda androjen-bağımlı durumların tedavisinde kullanılmak üzere çalışılmıştır. Örneğin, PCOS (polikistik over sendromu) olan ve olmayan cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kılı büyümesi) tedavisinde kullanılmıştır (Müderris, Bayram, ve Güven, 1999; Müderris vd., 2002; Bahceci vd., 2004; Müderris ve Öner, 2009; Moretti vd., 2016; Moretti vd., 2018). Bikalutamid ayrıca, cis erkek çocuklarda gonadotropin bağımsız erken puberte tedavisinde bir aromataz inhibitörü olan anastrozol (Arimidex) ile kombinasyon halinde de çalışılmıştır (Kreher vd., 2006; Lewis vd., 2009; Mitre ve Lteif, 2009; Stenger vd., 2009; Lenz vd., 2010; Reiter vd., 2010; Tessaris vd., 2012; Özcabı vd., 2015; Kor, 2018; Arya ve Davies, 2019; Nabhan ve Eugster, 2019; Finkle vd., 2020; Gurnurkar, DiLillo, ve Carakushansky, 2021). Bu gonadotropin salgılatıcı hormon modülatörlerinin etkili olmadığı nadir bir puberte prekoks (erken puberte) şeklidir. Bir faz 2 klinik çalışması tamamlanmış ve ABD’de bu durumun bikalutamid ve anastrozol ile tedavisi için NDA (FDA’in yeni ilaç başvuru aracı) başvurusu yapılmıştır ancak başvuru, boy uzamasını sınırlama konusundaki birincil etkinlik sonlanım noktasında yetersiz etkinlik kanıtı nedeniyle onaylanmamıştır (AstraZeneca, 2008). Ancak bikalutamid hala bu endikasyon için ruhsat dışı kullanılmaktadır ve bu kullanım için Casodex’in FDA etiketinde (KT/KUB; kullanma talimatı/kısa ürün bilgisi) yer almaktadır (FDA, 2017).
2015’ten önce transfeminen HRT’sinde kullanılma amacıyla bikalutamid hakkında çok az tartışma veya kullanım olmasına rağmen, bu durum 2015 ortalarında değişmeye başladı. O zamanlar, bikalutamid için Wikipedia içeriği büyük ölçüde genişletildi ve bu da bikalutamid hakkındaki bilgilere erişimi kolaylaştırdı. Ek olarak mevcut seçeneklere göre avantajlarını ve transfeminen HRT’sinde kullanım için potansiyelini fark eden bazı transfeminen kişiler, çevrimiçi ortamlarda transfeminen kişiler için bikalutamidin kullanımının mümkün olup olmayacağını sorgulamaya başladı. Bir dizi açık fikirli klinisyen de bu sıralarda ve sonrasında transfeminen kişilerde bikalutamidin HRT’de yer alabileceği fikrini benimsemeye başladı. Transfeminen kişilerde bikalutamidin ilk klinik çalışması 2013’te başladı, 2017’de bir özet olarak ve 2019’da tamamlanmış bir makale olarak yayınlandı (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2017; Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Bu makale, sigortaları tarafından GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon) analogları karşılamayı reddedilen puberte çağındaki transfeminen kişilerin ikinci basamak puberte blokeri olarak tek başına bikalutamidin küçük bir retrospektif incelemesiydi. Kesinlikle tek başına bikalutamidin kullanımı ve yaygınlaşması için yeterli zemin sağlayacak bir veri sunmasa da, ilk defa bu alanda bikalutamid ile ilgili yapılan bir çalışma olarak karşımıza çıkmaktadır. Çalışmayı yürüten araştırmacılar daha önce gonadotropin bağımsız erken puberte olan cis erkek çocuklarda puberte blokeri olarak bikalutamid üzerine yayın yapmışlardı (örn. Lenz vd., 2010; Haddad ve Eugster, 2012). Bulguları her ne kadar sınırlı olsa da Neyman, Fuqua, ve Eugster (2019), klinisyenler ve araştırmacılar arasında transfeminen HRT’sinde kullanım için bikalutamidde önemli bir ilgi uyandırmaya önemli katkı sağlamışlardır.
Her halükarda transfeminen HRT’sinde kullanım için bir seçenek olarak bikalutamidin yeni olması, transfeminen kişilerde bikalutamid üzerine çalışma ve karakterizasyon eksikliği ve güvenliği konusundaki endişeler (bkz. sonraki bölüm) nedeniyle, bikalutamid şu anda transfeminen kişilerde halen yaygın olarak kullanılmamaktadır. Aslında trans sağlığı kılavuzlarının HRT bölümlerinde bu durumdan günümüzde bile büyük ölçüde bahsedilmemektedir. Şu anda transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımı çoğunlukla daha esnek birkaç klinisyenle, yenilikçi trans sağlığı merkezleriyle ve trans DIY HRT topluluğundaki kişiler ile sınırlıdır.
Kullanımını Sınırlayan Bikalutamid Hakkındaki Endişeler
Trans sağlığı kılavuzları ve ilgili topluluklar, bugüne kadar transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımını onaylamakta çekimser bir tavır almışlardır. Bunun temel nedeni, transfeminen kişilerde bikalutamidin klinik çalışmalarının ve karakterizasyonunun eksik olması, özellikle de güvenlik açısından yetersiz veri bulunmasıdır. Prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamid ile meydana gelen nadir karaciğer yetmezliği vakaları konusunda bir takım endişeler bulunmaktadır. Bikalutamid ile bildirilen karaciğer toksisitesi vakaları genellikle ani başlangıçlı ve oldukça şiddetli gerçekleşmektedir. Bikalutamidin risk-fayda oranı oldukça olumlu kabul edilir (fayda olarak prostat kanserinin tedavisi, çok nadir karaciğer komplikasyonlarının riskine göre daha ağır basmakta ve bu bağlamda kabul edilebilir risktir) ve dolayısıyla prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamidin kullanımına bağlı nadir karaciğer toksisitesi kabul edilebilir bir risk olarak değerlendirilmektedir. Ancak transfeminen kişiler genellikle genç ve sağlıklı insanlar oldukları için bikalutamid bu insanlarda ölümcül bir hastalığı tedavi etme amacıyla kullanılmadığından eğer transfeminen bir kişi bikalutamid nedeniyle karaciğer yetmezliği geliştirir ve hayatını kaybederse, bu gereksiz bir risk ve boşa kaybedilmiş bir hayat olarak görülmektedir. Bu nedenle, San Francisco California Üniversitesi (UCSF) trans sağlığı kılavuzları, potansiyel karaciğer riskleri nedeniyle şu anda transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımına karşı uyarılar barındırmaktadır (Deutsch, 2016). Riskler dışında, şu anda transfeminen kişilerde bikalutamidin uygun dozajına rehberlik edecek verilerde de eksiklik vardır. Genellikle 50 mg/gün’lük bir bikalutamid dozajı kullanılmakta ve önerilmektedir, ancak bu temeli çok zayıf olan, ufak tefek araştırmalara dayandırılmış bir uygulamadır.
Bugüne kadar, bikalutamid ile ilişkili ciddi karaciğer toksisitesi hakkında yalnızca 10 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır (Tablo). Bu vakalardan sadece 2 tanesi HRT alan transfeminenleri içerirken 8 tanesi prostat kanseri olan cis erkekleri içermektedir, bir vaka hariç tüm bu vakalar bikalutamid alımına başlandıktan sonraki 6 ay içerisinde meydana gelmiştir; vakalardan ikisi ölümle sonuçlanmıştır (prostat kanserli iki cis erkek). Bu raporlar çok vaka içermese de ve güven verici görünebilse de, yayınlanmış vaka raporlarının miktarının genellikle nadir advers reaksiyonların gerçek insidansını büyük ölçüde düşük tahmin etme eğiliminde olduğu unutulmamalıdır.
v Örnek olarak, siproteron asetat (CPA; Androcur) ile menenjiyoma dair yaklaşık 50 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır (Tablo), ancak Fransız hükümetinin yakın zamanda yaptığı büyük bir çalışmada, sadece Fransa’da 8 yıllık bir süre içerisinde yüksek doz siproteron asetat (CPA) ile ilişkili 500’den fazla ameliyat edilmiş menenjiyom vakası olduğu gözlemlenmiştir (Weill vd., 2021). Buna göre, 2025 itibariyle ABD FDA’nın uluslararası MedWatch/FAERS veritabanında bikalutamid ile ilişkili 42 karaciğer yetmezliği raporu bulunmaktadır (ayrıca, bikalutamid ile ilişkili 264 interstisyel akciğer hastalığı vakası bulunmaktadır- öte yandan bu durumla ilgili sadece 17 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır; Tablo). Ancak bu veritabanında bile, ciddi advers reaksiyonların %10’undan daha azının bildirildiği tahmin edilmektedir (Graham, Ahmad, ve Piazza-Hepp, 2002). Dolayısıyla, gerçek sayıların çok daha yüksek olabileceği unutulmamalıdır. Bu vakalar yalnızca eş zamanlı görülmelerdir ve bikalutamid ile karaciğer toksisitesi arasında nedensellik ilişkisi kurulmamıştır.
Kullanımını Sınırlayan Bikalutamid Hakkındaki Endişeler
Trans sağlığı kılavuzları ve ilgili topluluklar, bugüne kadar transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımını onaylamakta çekimser bir tavır almışlardır. Bunun temel nedeni, transfeminen kişilerde bikalutamidin klinik çalışmalarının ve karakterizasyonunun eksik olması, özellikle de güvenlik açısından yetersiz veri bulunmasıdır. Prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamid ile meydana gelen nadir karaciğer yetmezliği vakaları konusunda bir takım endişeler bulunmaktadır. Bikalutamid ile bildirilen karaciğer toksisitesi vakaları genellikle ani başlangıçlı ve oldukça şiddetli gerçekleşmektedir. Bikalutamidin risk-fayda oranı oldukça olumlu kabul edilir (fayda olarak prostat kanserinin tedavisi, çok nadir karaciğer komplikasyonlarının riskine göre daha ağır basmakta ve bu bağlamda kabul edilebilir risktir) ve dolayısıyla prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamidin kullanımına bağlı nadir karaciğer toksisitesi kabul edilebilir bir risk olarak değerlendirilmektedir. Ancak transfeminen kişiler genellikle genç ve sağlıklı insanlar oldukları için bikalutamid bu insanlarda ölümcül bir hastalığı tedavi etme amacıyla kullanılmadığından eğer transfeminen bir kişi bikalutamid nedeniyle karaciğer yetmezliği geliştirir ve hayatını kaybederse, bu gereksiz bir risk ve boşa kaybedilmiş bir hayat olarak görülmektedir. Bu nedenle, San Francisco California Üniversitesi (UCSF) trans sağlığı kılavuzları, potansiyel karaciğer riskleri nedeniyle şu anda transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımına karşı uyarılar barındırmaktadır (Deutsch, 2016). Riskler dışında, şu anda transfeminen kişilerde bikalutamidin uygun dozajına rehberlik edecek verilerde de eksiklik vardır. Genellikle 50 mg/gün’lük bir bikalutamid dozajı kullanılmakta ve önerilmektedir, ancak bu temeli çok zayıf olan, ufak tefek araştırmalara dayandırılmış bir uygulamadır.
Bugüne kadar, bikalutamid ile ilişkili ciddi karaciğer toksisitesi hakkında yalnızca 10 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır (Tablo). Bu vakalardan sadece 2 tanesi HRT alan transfeminenleri içerirken 8 tanesi prostat kanseri olan cis erkekleri içermektedir, bir vaka hariç tüm bu vakalar bikalutamid alımına başlandıktan sonraki 6 ay içerisinde meydana gelmiştir; vakalardan ikisi ölümle sonuçlanmıştır (prostat kanserli iki cis erkek). Bu raporlar çok vaka içermese de ve güven verici görünebilse de, yayınlanmış vaka raporlarının miktarının genellikle nadir advers reaksiyonların gerçek insidansını büyük ölçüde düşük tahmin etme eğiliminde olduğu unutulmamalıdır.
v Örnek olarak, siproteron asetat (CPA; Androcur) ile menenjiyoma dair yaklaşık 50 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır (Tablo), ancak Fransız hükümetinin yakın zamanda yaptığı büyük bir çalışmada, sadece Fransa’da 8 yıllık bir süre içerisinde yüksek doz siproteron asetat (CPA) ile ilişkili 500’den fazla ameliyat edilmiş menenjiyom vakası olduğu gözlemlenmiştir (Weill vd., 2021). Buna göre, 2025 itibariyle ABD FDA’nın uluslararası MedWatch/FAERS veritabanında bikalutamid ile ilişkili 42 karaciğer yetmezliği raporu bulunmaktadır (ayrıca, bikalutamid ile ilişkili 264 interstisyel akciğer hastalığı vakası bulunmaktadır- öte yandan bu durumla ilgili sadece 17 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır; Tablo). Ancak bu veritabanında bile, ciddi advers reaksiyonların %10’undan daha azının bildirildiği tahmin edilmektedir (Graham, Ahmad, ve Piazza-Hepp, 2002). Dolayısıyla, gerçek sayıların çok daha yüksek olabileceği unutulmamalıdır. Bu vakalar yalnızca eş zamanlı görülmelerdir ve bikalutamid ile karaciğer toksisitesi arasında nedensellik ilişkisi kurulmamıştır.
Kullanımını Sınırlayan Bikalutamid Hakkındaki Endişeler
Trans sağlığı kılavuzları ve ilgili topluluklar, bugüne kadar transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımını onaylamakta çekimser bir tavır almışlardır. Bunun temel nedeni, transfeminen kişilerde bikalutamidin klinik çalışmalarının ve karakterizasyonunun eksik olması, özellikle de güvenlik açısından yetersiz veri bulunmasıdır. Prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamid ile meydana gelen nadir karaciğer yetmezliği vakaları konusunda bir takım endişeler bulunmaktadır. Bikalutamid ile bildirilen karaciğer toksisitesi vakaları genellikle ani başlangıçlı ve oldukça şiddetli gerçekleşmektedir. Bikalutamidin risk-fayda oranı oldukça olumlu kabul edilir (fayda olarak prostat kanserinin tedavisi, çok nadir karaciğer komplikasyonlarının riskine göre daha ağır basmakta ve bu bağlamda kabul edilebilir risktir) ve dolayısıyla prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamidin kullanımına bağlı nadir karaciğer toksisitesi kabul edilebilir bir risk olarak değerlendirilmektedir. Ancak transfeminen kişiler genellikle genç ve sağlıklı insanlar oldukları için bikalutamid bu insanlarda ölümcül bir hastalığı tedavi etme amacıyla kullanılmadığından eğer transfeminen bir kişi bikalutamid nedeniyle karaciğer yetmezliği geliştirir ve hayatını kaybederse, bu gereksiz bir risk ve boşa kaybedilmiş bir hayat olarak görülmektedir. Bu nedenle, San Francisco California Üniversitesi (UCSF) trans sağlığı kılavuzları, potansiyel karaciğer riskleri nedeniyle şu anda transfeminen kişilerde bikalutamid kullanımına karşı uyarılar barındırmaktadır (Deutsch, 2016). Riskler dışında, şu anda transfeminen kişilerde bikalutamidin uygun dozajına rehberlik edecek verilerde de eksiklik vardır. Genellikle 50 mg/gün’lük bir bikalutamid dozajı kullanılmakta ve önerilmektedir, ancak bu temeli çok zayıf olan, ufak tefek araştırmalara dayandırılmış bir uygulamadır.
Bugüne kadar, bikalutamid ile ilişkili ciddi karaciğer toksisitesi hakkında yalnızca 10 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır (Tablo). Bu vakalardan sadece 2 tanesi HRT alan transfeminenleri içerirken 8 tanesi prostat kanseri olan cis erkekleri içermektedir, bir vaka hariç tüm bu vakalar bikalutamid alımına başlandıktan sonraki 6 ay içerisinde meydana gelmiştir; vakalardan ikisi ölümle sonuçlanmıştır (prostat kanserli iki cis erkek). Bu raporlar çok vaka içermese de ve güven verici görünebilse de, yayınlanmış vaka raporlarının miktarının genellikle nadir advers reaksiyonların gerçek insidansını büyük ölçüde düşük tahmin etme eğiliminde olduğu unutulmamalıdır.
v Örnek olarak, siproteron asetat (CPA; Androcur) ile menenjiyoma dair yaklaşık 50 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır (Tablo), ancak Fransız hükümetinin yakın zamanda yaptığı büyük bir çalışmada, sadece Fransa’da 8 yıllık bir süre içerisinde yüksek doz siproteron asetat (CPA) ile ilişkili 500’den fazla ameliyat edilmiş menenjiyom vakası olduğu gözlemlenmiştir (Weill vd., 2021). Buna göre, 2025 itibariyle ABD FDA’nın uluslararası MedWatch/FAERS veritabanında bikalutamid ile ilişkili 42 karaciğer yetmezliği raporu bulunmaktadır (ayrıca, bikalutamid ile ilişkili 264 interstisyel akciğer hastalığı vakası bulunmaktadır- öte yandan bu durumla ilgili sadece 17 yayınlanmış vaka raporu bulunmaktadır; Tablo). Ancak bu veritabanında bile, ciddi advers reaksiyonların %10’undan daha azının bildirildiği tahmin edilmektedir (Graham, Ahmad, ve Piazza-Hepp, 2002). Dolayısıyla, gerçek sayıların çok daha yüksek olabileceği unutulmamalıdır. Bu vakalar yalnızca eş zamanlı görülmelerdir ve bikalutamid ile karaciğer toksisitesi arasında nedensellik ilişkisi kurulmamıştır.
Bikalutamidin özellikleri
Bikalutamid, spironolakton veya CPA’dan çok daha güçlü bir androjen reseptör antagonisti olarak karşımıza çıkmaktadır (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Transfeminen kişilerde tipik olarak 25—50mg/gün dozlarında kullanılır; ancak bu dozlar yeterli klinik veri bulunmadığından dolayı herhangi bir dayanağa sahip değildir. Yine de androjen reseptör blokajındaki göreceli yüksek gücü ve estradiolün eşzamanlı olarak testosteron düzeylerini baskılaması sayesinde, bu dozlar birçok transfeminen kişi için testosteron blokajında oldukça yeterli olabilmektedir. Daha yüksek dozlarda (>50 mg/gün), bikalutamidin tek başına cis erkek aralığındaki testosteron seviyelerini (>300 ng/dL [>10,4 nmol/L]) önemli ölçüde bloke edebildiği, prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamid monoterapisini ele alan çalışmalardan bilinmektedir (Tyrrell vd., 1998). Bunu spironolakton ve CPA aynı şekilde yapamamaktadır. Androjen reseptörüne seçiciliği nedeniyle bikalutamidin hormonal açıdan başka bir hedefe yönelik aktivitesi (off-target activity) yoktur ve cis kadınlarda neredeyse hiç yan etki oluşturmamaktadır (Erem, 2013; Moretti vd., 2018). Bikalutamidin, cis kadınlarda hirsutizm için kullanıldığı titiz bir klinik çalışmada gözlemlenen tek belirgin yan etki, total ve LDL (“kötü”) kolesterol düzeylerinde bir artış olduğu yönündedir (Moretti vd., 2018). Bu nedenle bikalutamid genellikle oldukça iyi tolere edilmektedir. Hedef dışı hormonal etkileri olmayan saf bir androjen reseptör antagonisti olan bikalutamid, bu yönüyle spironolakton ve CPA gibi ek hormonal etkiler (örn. antimineralokortikoid veya güçlü progestojenik etki) ve buna bağlı yan etkiler ile barındırdığı risklerden farklılık göstermektedir.
Seçici bir androjen reseptör antagonisti olarak bikalutamid, tek başına kullanıldığında testosteron üretimini veya seviyelerini düşürmek yerine arttırmaktadır (Iversen vd., 2001). Bunun nedeni, gonadotropin sekresyonu üzerindeki androjen reseptör aracılı negatif geri bildirimin kaybı ve bunun sonucunda gonadol testosteron üretiminin telafi edici şekilde artmasıdır (Iversen vd., 2001). Yine de bikalutamid, neden olduğu bu testosteron artışının etkilerini fazlasıyla bloke etmektedir ve esasında testosteron seviyelerini bloke edebileceğinden daha fazla yükseltmesi de mümkün değildir (Tyrrell vd., 1998). Ayrıca, bikalutamid tek başına kullanıldığında, oluşan testosterondan vücutta estradiol sentezlenmeye devam eder ve bu sentez artar. Bu nedenle bikalutamid, kendi başına önemli bir intrinsik hormonal aktiviteye sahip olmamasına rağmen, dolaylı olarak güçlü estrojenik etkiler (feminizasyon ve meme gelişimi dahil) yaratır; üstelik bu etki, ek estrojen kombinasyonu olmadan dahi gözlemlenebilmektedir (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Bu durum, bikalutamidin puberte çağındaki transfeminen kişilerde “puberte blokeri” olarak kullanımında önemli sonuçlar doğurmaktadır; çünkü bikalutamid, konvansiyonel puberte blokerleri (GnRH agonistleri) gibi gerçekten puberteyi durdurmak yerine, doz ile bağımlı olarak “erkek ergenliği”ni “kadın ergenliği”ne dönüştürme etkisi göstermektedir (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019).
Bikalutamidin belirli sağlık riskleri bulunmaktaktadır ve bu durum, transfeminen HRT’sinde daha yaygın benimsenmemiş olmasının başlıca nedenlerindendir (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Schellhammer vd., 1997; Thole vd., 2004; Manso vd., 2006). Karaciğer toksisitesi riski (Blackledge, 1996; See vd., 2002) ve akciğer toksisitesi (Graham, Ahmad, ve Piazza-Hepp, 2002) bu risklere dahildir. Anormal karaciger fonksiyon testleri (KCFT) (örn. yükselmiş karaciğer enzimleri veya yükselmiş bilirubin düzeyleri), bikalutamid monoterapisi artı tıbbi bakım gören cis erkeklerin yaklaşık %3,4’ünde, plasebo artı tıbbi bakım alan cis erkeklerin ise %1,9’unda görülmüştür (erken prostat kanseri klinik araştırma programında 3 yıllık takip sonrasında). Klinik çalışmalarda, bikalutamid tedavisi, karaciğer enzimlerinde aşırı yükselmeye ve potansiyel olarak ciddi karaciğer toksisitesine yol açabilme riski nedeniyle cis erkeklerin yaklaşık %0,3 ile %1,5’inde sonlandırılmak zorunda kalınmıştır (Kolvenbag ve Blackledge, 1996). Bikalutamidle anormal karaciğer fonksiyon testleri genellikle kullanıma başlandıktan sonraki ilk 3 ila 6 ay içinde ortaya çıkmaktadır (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Casodex FDA KÜB/KT) ve bikalutamid ile ilgili bildirilen tüm karaciğer toksisitesi olgularının başlangıç süresi 6 aydan kısa olmuştur (Tablo). Bikalutamid ile karaciğer toksisitesinin, kullanılan klinik doz aralığındaki doz ile ilişkili (bağımlı) olup olmadığı bilinmemektedir. Ayrıca, bikalutamidin karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (örn. %2,9’dan %11,4’e varan oranlarda), daha düşük dozlarda (10—50 mg/gün) ve cis kadınlarda dahi görülebilmektedir (de Melo Carvalho, 2022).
Karaciğer toksisitesi riski nedeniyle, özellikle ilacın kullanımına başlandığı ilk 6 aylık süreç içerisinde düzenli karaciğer fonksiyon testleri (KCTF; ALT, AST, ALP, GGT) yapılması şiddetle tavsiye edilmektedir. Karaciğer toksisitesinin olası belirtileri arasında bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, iştah kaybı, grip benzeri semptomlar ile koyu renkli idrar ve cilt/gözlerde sararma (sarılık) yer almaktadır.
Akciğer toksisitesi riski açısından bakıldığında ise bikalutamidin nadiren interstisyel pnömoni ile ilişkilendirildiği, bunun da ilerleyici akciğer fibrozuna neden olabileceği ve ölümcül olabileceği; ayrıca daha nadir olarak eozinofilik akciğer hastalığı (havayolu ve/veya akciğer dokusunda eozinofillerin artması ile karakterize edilen bir interstisyel pnömoni çeşidi) ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir (Tablo). Mevcut verilerde bikalutamid kullanımı ile ilişkili 17 interstisyel pnömoni ve 2 eozinofilik akciğer hastalığı vaka raporu bulunmaktadır; bunların tümü yine prostat kanseri olan cis erkeklerde görülmüştür (Tablo). Benzer şekilde, ABD FAERS veritabanında bikalutamidle ilişkili yüzlerce interstisyel pnömoni vakası bulunmaktadır (Wiki; FDA). Bikalutamid kullanımıyla interstisyel pnömoni riskinin yaklaşık 1/10.000 kişi olduğu tahmin edilmektedir; ancak bu rakam, yeterince bildirilmemiş vakalar nedeniyle düşük olabilir (Ahmad ve Graham, 2003). Asya kökenli kişilerde bikalutamid ve diğer NSAA’larla akciğer toksisitesi daha sık görülebilmektedir; bu popülasyonda daha yüksek insidanslar tespit edilmiştir (Mahler vd., 1996; Wu vd., 2022). Bikalutamidin akciğerdeki muhtemel değişimlerini düzenli olarak takip etmeyi sağlayacak bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. İlgili akciğer toksisitesi işaretleri arasında nefes darlığı, öksürük ve farenjit (boğaz ağrısı şeklinde kendini gösteren yutak ve boğaz iltihabı) yer alır (Daba vd., 2004).
Karaciğer ve akciğer toksisitesinden bağımsız olarak bikalutamid monoterapisinin prostat kanseri olan cis erkeklerde, prostat kanserinden bağımsız nedenlere bağlı ölüm riskini artırdığı bulunmuştur (Iversen vd., 2004; Iversen vd., 2006; Wellington ve Keam, 2006; Jia ve Spratt, 2022). Bu nedenle bikalutamidin en erken evre prostat kanseri tedavisi için onay izni iptal edilmiş ve bu kullanım alanından vazgeçilmiştir. Bikalutamid, daha ileri evre prostat kanserlerinin tedavisinde hâlâ onaylıdır ve kullanılmaktadır; çünkü daha ağır evrelerde bikalutamidin antiandrojenik faydaları, prostat kanseri dışındaki nedenlerle olabilecek ölüm riskini aşabilmektedir. Bikalutamidin cis erkeklerdeki ölüm riskini artırmasının altında yatan mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir ve daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca bikalutamidin benzer şekilde transfeminen kişilerde ölüm riskini artırıp artırmayacağı da belirsizdir. Bikalutamidin ve risklerinin araştırıldığı ilgili çalışmalarda bu risklerin, transfeminen kişilerde de aynı şekilde artacağı şeklindeki varsayım ve genelleştirilmelerde bahsedilmesi gereken birçok husus bulunmaktadır. Mevcut çalışmalardaki kısıtlamalar göz önüne alındığında; araştırmalarda yer alan cis erkeklerin genellikle ileri yaşta ve hasta olması, bikalutamidin görece yüksek dozlarda (≥150 mg/gün) ve uzun süreli (örn. 5 yıl) kullanılması, gözlemlenen risklerin androjen eksikliğinden mi yoksa bikalutamidin kendine özgü yan etkilerinden mi kaynaklandığının henüz bilinmemesi ve bikalutamid monoterapisi alan prostat kanserli cis erkeklerde estradiol düzeylerinin yalnızca yaklaşık 30–50 pg/mL (110–184 pmol/L) olması dikkat edilmesi gereken önemli hususlardır. Bu estradiol düzeyleri kastratasyon düzeylerin üzerindedir ve kayda değer bir estrojenik etki için yeterlidir; ancak transfeminen kişiler için önerilen eşik değerler olan ≥50 pg/mL (≥184 pmol/L) alt sınırındadır. Sonuç olarak bikalutamidin cis erkeklerde artan ölüm riski ile ilişkili mekanizmaların belirsizliği ve transfeminen kişilerde de aynı riskin bulunmadığına dair klinik verilerinin ve araştırmaların eksikliği, bu riskin transfeminen popülasyonda da görülebileceği olasılığını gündemde tutmaktadır.
Bikalutamid, oral yoldan tablet formunda (örn. 50 ve 150 mg) alınır. Gastrointestinal sistemde emilimin doygunluğa ulaşması nedeniyle, yaklaşık 150 mg/gün dozdan itibaren bikalutamidin oral biyoyararlanımı kademeli olarak düşmeye başlar ve 300 mg/gün üzerine çıkıldığında bikalutamidin seviyeleri daha fazla artmaz (Tyrreil vd., 2006; Grafik). Bikalutamidin yarılanma ömrü (vücuttan atılma süresi) oldukça uzundur (yaklaşık 6 ila 10 gün) (Wein vd., 2012, s. 350–; Grafikler). Bu nedenle her gün alınması şart değildir; daha yüksek dozları orantılı bir şekilde, örneğin haftada bir veya iki defa alınması pratik açıdan mümkün olabilmektedir. Uzun yarı ömrü sebebiyle bikalutamidin kararlı duruma (vücutta emilen edilen ilaç miktarının vücuttan atılan ilaç miktarına eşit olduğu durum) tam olarak ulaşması yaklaşık 4 ila 12 haftayı bulabilmektedir (Blackledge, 1996; Grafik; Denis ve Mahler, 1996). Bununla birlikte, bikalutamidin alınmaya başlanıldığı ilk haftada kararlı durum konsantrasyonunun yaklaşık %50’sine, 3. ila 4. haftada ise %80–90’ına ulaşılır (Blackledge, 1996; Grafik; Denis ve Mahler, 1996). Arzu edilirse kararlı duruma daha hızlı erişmek amacıyla yükleme dozları (ilacın ilk bir/birkaç dozunun fazla alınması; örn. bikalutamid için, ilk 3-5 gün boyunca 150 mg/gün, ardından idame dozuna [50 mg/gün] geçiş) alınabilmektedir. İlk hayvan deneylerinde, bikalutamidin kan-beyin bariyerini geçmediği ve bu nedenle periferik seçiciliğe sahip olduğu (ve dolayısıyla beyindeki androjen reseptörlerini bloke etmediği) öne sürülmüştür (Reid vd., 1999). Ancak sonrasında yapılan klinik araştırmalar, insanlarda durumun böyle olmadığını ve bikalutamidin merkezi sinir sistemi aracılı belirgin antiandrojenik etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur (Reid vd., 1999).
Bikalutamid ile ilişkili daha eski NSAA’lardan flutamid (piyasa isimleri Andraxan, Eulexin) ve nilutamid (piyasa isimleri Anandron, Nilandron), bikalutamide kıyasla çok daha yüksek risklere sahiptir ve transfeminen kişilerde kullanılmamalıdır. Nilutamid, geçmişte birkaç çalışmada transfeminen kişilerde antiandrojen olarak değerlendirilmiş olsa da, çok yüksek akciğer toksisitesi ve diğer yan etkileri nedeniyle daha fazla araştırılmamıştır (de Voogt vd., 1987a; de Voogt vd., 1987b; Gooren vd., 1987; Johannes vd., 1987; Rao vd., 1988; Asscheman, Gooren, ve Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade vd., 1989). Flutamid de geçmişte kısıtlı bir şekilde transfeminen kişilerde kullanılmış; ancak bikalutamide kıyasla çok daha yüksek karaciğer toksisitesi riski, diğer yan etkiler ve dezavantajlar nedeniyle artık tercih edilmemelidir (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Schellhammer vd., 1997; Thole vd., 2004; Manso vd., 2006). Enzalutamid (piyasa ismi Xtandi), apalutamid (piyasa ismi Erleada) ve darolutamid (piyasa ismi Nubeqa) gibi diğer daha yeni ve daha güçlü NSAAlar da çeşitli riskler barındırır ve şimdiye kadar prostat kanseri dışında çok az çalışmaya veya kullanıma konu olmuştur.
Bikalutamidin özellikleri
Bikalutamid, spironolakton veya CPA’dan çok daha güçlü bir androjen reseptör antagonisti olarak karşımıza çıkmaktadır (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Transfeminen kişilerde tipik olarak 25—50mg/gün dozlarında kullanılır; ancak bu dozlar yeterli klinik veri bulunmadığından dolayı herhangi bir dayanağa sahip değildir. Yine de androjen reseptör blokajındaki göreceli yüksek gücü ve estradiolün eşzamanlı olarak testosteron düzeylerini baskılaması sayesinde, bu dozlar birçok transfeminen kişi için testosteron blokajında oldukça yeterli olabilmektedir. Daha yüksek dozlarda (>50 mg/gün), bikalutamidin tek başına cis erkek aralığındaki testosteron seviyelerini (>300 ng/dL [>10,4 nmol/L]) önemli ölçüde bloke edebildiği, prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamid monoterapisini ele alan çalışmalardan bilinmektedir (Tyrrell vd., 1998). Bunu spironolakton ve CPA aynı şekilde yapamamaktadır. Androjen reseptörüne seçiciliği nedeniyle bikalutamidin hormonal açıdan başka bir hedefe yönelik aktivitesi (off-target activity) yoktur ve cis kadınlarda neredeyse hiç yan etki oluşturmamaktadır (Erem, 2013; Moretti vd., 2018). Bikalutamidin, cis kadınlarda hirsutizm için kullanıldığı titiz bir klinik çalışmada gözlemlenen tek belirgin yan etki, total ve LDL (“kötü”) kolesterol düzeylerinde bir artış olduğu yönündedir (Moretti vd., 2018). Bu nedenle bikalutamid genellikle oldukça iyi tolere edilmektedir. Hedef dışı hormonal etkileri olmayan saf bir androjen reseptör antagonisti olan bikalutamid, bu yönüyle spironolakton ve CPA gibi ek hormonal etkiler (örn. antimineralokortikoid veya güçlü progestojenik etki) ve buna bağlı yan etkiler ile barındırdığı risklerden farklılık göstermektedir.
Seçici bir androjen reseptör antagonisti olarak bikalutamid, tek başına kullanıldığında testosteron üretimini veya seviyelerini düşürmek yerine arttırmaktadır (Iversen vd., 2001). Bunun nedeni, gonadotropin sekresyonu üzerindeki androjen reseptör aracılı negatif geri bildirimin kaybı ve bunun sonucunda gonadol testosteron üretiminin telafi edici şekilde artmasıdır (Iversen vd., 2001). Yine de bikalutamid, neden olduğu bu testosteron artışının etkilerini fazlasıyla bloke etmektedir ve esasında testosteron seviyelerini bloke edebileceğinden daha fazla yükseltmesi de mümkün değildir (Tyrrell vd., 1998). Ayrıca, bikalutamid tek başına kullanıldığında, oluşan testosterondan vücutta estradiol sentezlenmeye devam eder ve bu sentez artar. Bu nedenle bikalutamid, kendi başına önemli bir intrinsik hormonal aktiviteye sahip olmamasına rağmen, dolaylı olarak güçlü estrojenik etkiler (feminizasyon ve meme gelişimi dahil) yaratır; üstelik bu etki, ek estrojen kombinasyonu olmadan dahi gözlemlenebilmektedir (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Bu durum, bikalutamidin puberte çağındaki transfeminen kişilerde “puberte blokeri” olarak kullanımında önemli sonuçlar doğurmaktadır; çünkü bikalutamid, konvansiyonel puberte blokerleri (GnRH agonistleri) gibi gerçekten puberteyi durdurmak yerine, doz ile bağımlı olarak “erkek ergenliği”ni “kadın ergenliği”ne dönüştürme etkisi göstermektedir (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019).
Bikalutamidin belirli sağlık riskleri bulunmaktaktadır ve bu durum, transfeminen HRT’sinde daha yaygın benimsenmemiş olmasının başlıca nedenlerindendir (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Schellhammer vd., 1997; Thole vd., 2004; Manso vd., 2006). Karaciğer toksisitesi riski (Blackledge, 1996; See vd., 2002) ve akciğer toksisitesi (Graham, Ahmad, ve Piazza-Hepp, 2002) bu risklere dahildir. Anormal karaciger fonksiyon testleri (KCFT) (örn. yükselmiş karaciğer enzimleri veya yükselmiş bilirubin düzeyleri), bikalutamid monoterapisi artı tıbbi bakım gören cis erkeklerin yaklaşık %3,4’ünde, plasebo artı tıbbi bakım alan cis erkeklerin ise %1,9’unda görülmüştür (erken prostat kanseri klinik araştırma programında 3 yıllık takip sonrasında). Klinik çalışmalarda, bikalutamid tedavisi, karaciğer enzimlerinde aşırı yükselmeye ve potansiyel olarak ciddi karaciğer toksisitesine yol açabilme riski nedeniyle cis erkeklerin yaklaşık %0,3 ile %1,5’inde sonlandırılmak zorunda kalınmıştır (Kolvenbag ve Blackledge, 1996). Bikalutamidle anormal karaciğer fonksiyon testleri genellikle kullanıma başlandıktan sonraki ilk 3 ila 6 ay içinde ortaya çıkmaktadır (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Casodex FDA KÜB/KT) ve bikalutamid ile ilgili bildirilen tüm karaciğer toksisitesi olgularının başlangıç süresi 6 aydan kısa olmuştur (Tablo). Bikalutamid ile karaciğer toksisitesinin, kullanılan klinik doz aralığındaki doz ile ilişkili (bağımlı) olup olmadığı bilinmemektedir. Ayrıca, bikalutamidin karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (örn. %2,9’dan %11,4’e varan oranlarda), daha düşük dozlarda (10—50 mg/gün) ve cis kadınlarda dahi görülebilmektedir (de Melo Carvalho, 2022).
Karaciğer toksisitesi riski nedeniyle, özellikle ilacın kullanımına başlandığı ilk 6 aylık süreç içerisinde düzenli karaciğer fonksiyon testleri (KCTF; ALT, AST, ALP, GGT) yapılması şiddetle tavsiye edilmektedir. Karaciğer toksisitesinin olası belirtileri arasında bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, iştah kaybı, grip benzeri semptomlar ile koyu renkli idrar ve cilt/gözlerde sararma (sarılık) yer almaktadır.
Akciğer toksisitesi riski açısından bakıldığında ise bikalutamidin nadiren interstisyel pnömoni ile ilişkilendirildiği, bunun da ilerleyici akciğer fibrozuna neden olabileceği ve ölümcül olabileceği; ayrıca daha nadir olarak eozinofilik akciğer hastalığı (havayolu ve/veya akciğer dokusunda eozinofillerin artması ile karakterize edilen bir interstisyel pnömoni çeşidi) ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir (Tablo). Mevcut verilerde bikalutamid kullanımı ile ilişkili 17 interstisyel pnömoni ve 2 eozinofilik akciğer hastalığı vaka raporu bulunmaktadır; bunların tümü yine prostat kanseri olan cis erkeklerde görülmüştür (Tablo). Benzer şekilde, ABD FAERS veritabanında bikalutamidle ilişkili yüzlerce interstisyel pnömoni vakası bulunmaktadır (Wiki; FDA). Bikalutamid kullanımıyla interstisyel pnömoni riskinin yaklaşık 1/10.000 kişi olduğu tahmin edilmektedir; ancak bu rakam, yeterince bildirilmemiş vakalar nedeniyle düşük olabilir (Ahmad ve Graham, 2003). Asya kökenli kişilerde bikalutamid ve diğer NSAA’larla akciğer toksisitesi daha sık görülebilmektedir; bu popülasyonda daha yüksek insidanslar tespit edilmiştir (Mahler vd., 1996; Wu vd., 2022). Bikalutamidin akciğerdeki muhtemel değişimlerini düzenli olarak takip etmeyi sağlayacak bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. İlgili akciğer toksisitesi işaretleri arasında nefes darlığı, öksürük ve farenjit (boğaz ağrısı şeklinde kendini gösteren yutak ve boğaz iltihabı) yer alır (Daba vd., 2004).
Karaciğer ve akciğer toksisitesinden bağımsız olarak bikalutamid monoterapisinin prostat kanseri olan cis erkeklerde, prostat kanserinden bağımsız nedenlere bağlı ölüm riskini artırdığı bulunmuştur (Iversen vd., 2004; Iversen vd., 2006; Wellington ve Keam, 2006; Jia ve Spratt, 2022). Bu nedenle bikalutamidin en erken evre prostat kanseri tedavisi için onay izni iptal edilmiş ve bu kullanım alanından vazgeçilmiştir. Bikalutamid, daha ileri evre prostat kanserlerinin tedavisinde hâlâ onaylıdır ve kullanılmaktadır; çünkü daha ağır evrelerde bikalutamidin antiandrojenik faydaları, prostat kanseri dışındaki nedenlerle olabilecek ölüm riskini aşabilmektedir. Bikalutamidin cis erkeklerdeki ölüm riskini artırmasının altında yatan mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir ve daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca bikalutamidin benzer şekilde transfeminen kişilerde ölüm riskini artırıp artırmayacağı da belirsizdir. Bikalutamidin ve risklerinin araştırıldığı ilgili çalışmalarda bu risklerin, transfeminen kişilerde de aynı şekilde artacağı şeklindeki varsayım ve genelleştirilmelerde bahsedilmesi gereken birçok husus bulunmaktadır. Mevcut çalışmalardaki kısıtlamalar göz önüne alındığında; araştırmalarda yer alan cis erkeklerin genellikle ileri yaşta ve hasta olması, bikalutamidin görece yüksek dozlarda (≥150 mg/gün) ve uzun süreli (örn. 5 yıl) kullanılması, gözlemlenen risklerin androjen eksikliğinden mi yoksa bikalutamidin kendine özgü yan etkilerinden mi kaynaklandığının henüz bilinmemesi ve bikalutamid monoterapisi alan prostat kanserli cis erkeklerde estradiol düzeylerinin yalnızca yaklaşık 30–50 pg/mL (110–184 pmol/L) olması dikkat edilmesi gereken önemli hususlardır. Bu estradiol düzeyleri kastratasyon düzeylerin üzerindedir ve kayda değer bir estrojenik etki için yeterlidir; ancak transfeminen kişiler için önerilen eşik değerler olan ≥50 pg/mL (≥184 pmol/L) alt sınırındadır. Sonuç olarak bikalutamidin cis erkeklerde artan ölüm riski ile ilişkili mekanizmaların belirsizliği ve transfeminen kişilerde de aynı riskin bulunmadığına dair klinik verilerinin ve araştırmaların eksikliği, bu riskin transfeminen popülasyonda da görülebileceği olasılığını gündemde tutmaktadır.
Bikalutamid, oral yoldan tablet formunda (örn. 50 ve 150 mg) alınır. Gastrointestinal sistemde emilimin doygunluğa ulaşması nedeniyle, yaklaşık 150 mg/gün dozdan itibaren bikalutamidin oral biyoyararlanımı kademeli olarak düşmeye başlar ve 300 mg/gün üzerine çıkıldığında bikalutamidin seviyeleri daha fazla artmaz (Tyrreil vd., 2006; Grafik). Bikalutamidin yarılanma ömrü (vücuttan atılma süresi) oldukça uzundur (yaklaşık 6 ila 10 gün) (Wein vd., 2012, s. 350–; Grafikler). Bu nedenle her gün alınması şart değildir; daha yüksek dozları orantılı bir şekilde, örneğin haftada bir veya iki defa alınması pratik açıdan mümkün olabilmektedir. Uzun yarı ömrü sebebiyle bikalutamidin kararlı duruma (vücutta emilen edilen ilaç miktarının vücuttan atılan ilaç miktarına eşit olduğu durum) tam olarak ulaşması yaklaşık 4 ila 12 haftayı bulabilmektedir (Blackledge, 1996; Grafik; Denis ve Mahler, 1996). Bununla birlikte, bikalutamidin alınmaya başlanıldığı ilk haftada kararlı durum konsantrasyonunun yaklaşık %50’sine, 3. ila 4. haftada ise %80–90’ına ulaşılır (Blackledge, 1996; Grafik; Denis ve Mahler, 1996). Arzu edilirse kararlı duruma daha hızlı erişmek amacıyla yükleme dozları (ilacın ilk bir/birkaç dozunun fazla alınması; örn. bikalutamid için, ilk 3-5 gün boyunca 150 mg/gün, ardından idame dozuna [50 mg/gün] geçiş) alınabilmektedir. İlk hayvan deneylerinde, bikalutamidin kan-beyin bariyerini geçmediği ve bu nedenle periferik seçiciliğe sahip olduğu (ve dolayısıyla beyindeki androjen reseptörlerini bloke etmediği) öne sürülmüştür (Reid vd., 1999). Ancak sonrasında yapılan klinik araştırmalar, insanlarda durumun böyle olmadığını ve bikalutamidin merkezi sinir sistemi aracılı belirgin antiandrojenik etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur (Reid vd., 1999).
Bikalutamid ile ilişkili daha eski NSAA’lardan flutamid (piyasa isimleri Andraxan, Eulexin) ve nilutamid (piyasa isimleri Anandron, Nilandron), bikalutamide kıyasla çok daha yüksek risklere sahiptir ve transfeminen kişilerde kullanılmamalıdır. Nilutamid, geçmişte birkaç çalışmada transfeminen kişilerde antiandrojen olarak değerlendirilmiş olsa da, çok yüksek akciğer toksisitesi ve diğer yan etkileri nedeniyle daha fazla araştırılmamıştır (de Voogt vd., 1987a; de Voogt vd., 1987b; Gooren vd., 1987; Johannes vd., 1987; Rao vd., 1988; Asscheman, Gooren, ve Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade vd., 1989). Flutamid de geçmişte kısıtlı bir şekilde transfeminen kişilerde kullanılmış; ancak bikalutamide kıyasla çok daha yüksek karaciğer toksisitesi riski, diğer yan etkiler ve dezavantajlar nedeniyle artık tercih edilmemelidir (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Schellhammer vd., 1997; Thole vd., 2004; Manso vd., 2006). Enzalutamid (piyasa ismi Xtandi), apalutamid (piyasa ismi Erleada) ve darolutamid (piyasa ismi Nubeqa) gibi diğer daha yeni ve daha güçlü NSAAlar da çeşitli riskler barındırır ve şimdiye kadar prostat kanseri dışında çok az çalışmaya veya kullanıma konu olmuştur.
Bikalutamidin özellikleri
Bikalutamid, spironolakton veya CPA’dan çok daha güçlü bir androjen reseptör antagonisti olarak karşımıza çıkmaktadır (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Transfeminen kişilerde tipik olarak 25—50mg/gün dozlarında kullanılır; ancak bu dozlar yeterli klinik veri bulunmadığından dolayı herhangi bir dayanağa sahip değildir. Yine de androjen reseptör blokajındaki göreceli yüksek gücü ve estradiolün eşzamanlı olarak testosteron düzeylerini baskılaması sayesinde, bu dozlar birçok transfeminen kişi için testosteron blokajında oldukça yeterli olabilmektedir. Daha yüksek dozlarda (>50 mg/gün), bikalutamidin tek başına cis erkek aralığındaki testosteron seviyelerini (>300 ng/dL [>10,4 nmol/L]) önemli ölçüde bloke edebildiği, prostat kanseri olan cis erkeklerde bikalutamid monoterapisini ele alan çalışmalardan bilinmektedir (Tyrrell vd., 1998). Bunu spironolakton ve CPA aynı şekilde yapamamaktadır. Androjen reseptörüne seçiciliği nedeniyle bikalutamidin hormonal açıdan başka bir hedefe yönelik aktivitesi (off-target activity) yoktur ve cis kadınlarda neredeyse hiç yan etki oluşturmamaktadır (Erem, 2013; Moretti vd., 2018). Bikalutamidin, cis kadınlarda hirsutizm için kullanıldığı titiz bir klinik çalışmada gözlemlenen tek belirgin yan etki, total ve LDL (“kötü”) kolesterol düzeylerinde bir artış olduğu yönündedir (Moretti vd., 2018). Bu nedenle bikalutamid genellikle oldukça iyi tolere edilmektedir. Hedef dışı hormonal etkileri olmayan saf bir androjen reseptör antagonisti olan bikalutamid, bu yönüyle spironolakton ve CPA gibi ek hormonal etkiler (örn. antimineralokortikoid veya güçlü progestojenik etki) ve buna bağlı yan etkiler ile barındırdığı risklerden farklılık göstermektedir.
Seçici bir androjen reseptör antagonisti olarak bikalutamid, tek başına kullanıldığında testosteron üretimini veya seviyelerini düşürmek yerine arttırmaktadır (Iversen vd., 2001). Bunun nedeni, gonadotropin sekresyonu üzerindeki androjen reseptör aracılı negatif geri bildirimin kaybı ve bunun sonucunda gonadol testosteron üretiminin telafi edici şekilde artmasıdır (Iversen vd., 2001). Yine de bikalutamid, neden olduğu bu testosteron artışının etkilerini fazlasıyla bloke etmektedir ve esasında testosteron seviyelerini bloke edebileceğinden daha fazla yükseltmesi de mümkün değildir (Tyrrell vd., 1998). Ayrıca, bikalutamid tek başına kullanıldığında, oluşan testosterondan vücutta estradiol sentezlenmeye devam eder ve bu sentez artar. Bu nedenle bikalutamid, kendi başına önemli bir intrinsik hormonal aktiviteye sahip olmamasına rağmen, dolaylı olarak güçlü estrojenik etkiler (feminizasyon ve meme gelişimi dahil) yaratır; üstelik bu etki, ek estrojen kombinasyonu olmadan dahi gözlemlenebilmektedir (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019). Bu durum, bikalutamidin puberte çağındaki transfeminen kişilerde “puberte blokeri” olarak kullanımında önemli sonuçlar doğurmaktadır; çünkü bikalutamid, konvansiyonel puberte blokerleri (GnRH agonistleri) gibi gerçekten puberteyi durdurmak yerine, doz ile bağımlı olarak “erkek ergenliği”ni “kadın ergenliği”ne dönüştürme etkisi göstermektedir (Neyman, Fuqua, ve Eugster, 2019).
Bikalutamidin belirli sağlık riskleri bulunmaktaktadır ve bu durum, transfeminen HRT’sinde daha yaygın benimsenmemiş olmasının başlıca nedenlerindendir (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Schellhammer vd., 1997; Thole vd., 2004; Manso vd., 2006). Karaciğer toksisitesi riski (Blackledge, 1996; See vd., 2002) ve akciğer toksisitesi (Graham, Ahmad, ve Piazza-Hepp, 2002) bu risklere dahildir. Anormal karaciger fonksiyon testleri (KCFT) (örn. yükselmiş karaciğer enzimleri veya yükselmiş bilirubin düzeyleri), bikalutamid monoterapisi artı tıbbi bakım gören cis erkeklerin yaklaşık %3,4’ünde, plasebo artı tıbbi bakım alan cis erkeklerin ise %1,9’unda görülmüştür (erken prostat kanseri klinik araştırma programında 3 yıllık takip sonrasında). Klinik çalışmalarda, bikalutamid tedavisi, karaciğer enzimlerinde aşırı yükselmeye ve potansiyel olarak ciddi karaciğer toksisitesine yol açabilme riski nedeniyle cis erkeklerin yaklaşık %0,3 ile %1,5’inde sonlandırılmak zorunda kalınmıştır (Kolvenbag ve Blackledge, 1996). Bikalutamidle anormal karaciğer fonksiyon testleri genellikle kullanıma başlandıktan sonraki ilk 3 ila 6 ay içinde ortaya çıkmaktadır (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Casodex FDA KÜB/KT) ve bikalutamid ile ilgili bildirilen tüm karaciğer toksisitesi olgularının başlangıç süresi 6 aydan kısa olmuştur (Tablo). Bikalutamid ile karaciğer toksisitesinin, kullanılan klinik doz aralığındaki doz ile ilişkili (bağımlı) olup olmadığı bilinmemektedir. Ayrıca, bikalutamidin karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (örn. %2,9’dan %11,4’e varan oranlarda), daha düşük dozlarda (10—50 mg/gün) ve cis kadınlarda dahi görülebilmektedir (de Melo Carvalho, 2022).
Karaciğer toksisitesi riski nedeniyle, özellikle ilacın kullanımına başlandığı ilk 6 aylık süreç içerisinde düzenli karaciğer fonksiyon testleri (KCTF; ALT, AST, ALP, GGT) yapılması şiddetle tavsiye edilmektedir. Karaciğer toksisitesinin olası belirtileri arasında bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, iştah kaybı, grip benzeri semptomlar ile koyu renkli idrar ve cilt/gözlerde sararma (sarılık) yer almaktadır.
Akciğer toksisitesi riski açısından bakıldığında ise bikalutamidin nadiren interstisyel pnömoni ile ilişkilendirildiği, bunun da ilerleyici akciğer fibrozuna neden olabileceği ve ölümcül olabileceği; ayrıca daha nadir olarak eozinofilik akciğer hastalığı (havayolu ve/veya akciğer dokusunda eozinofillerin artması ile karakterize edilen bir interstisyel pnömoni çeşidi) ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir (Tablo). Mevcut verilerde bikalutamid kullanımı ile ilişkili 17 interstisyel pnömoni ve 2 eozinofilik akciğer hastalığı vaka raporu bulunmaktadır; bunların tümü yine prostat kanseri olan cis erkeklerde görülmüştür (Tablo). Benzer şekilde, ABD FAERS veritabanında bikalutamidle ilişkili yüzlerce interstisyel pnömoni vakası bulunmaktadır (Wiki; FDA). Bikalutamid kullanımıyla interstisyel pnömoni riskinin yaklaşık 1/10.000 kişi olduğu tahmin edilmektedir; ancak bu rakam, yeterince bildirilmemiş vakalar nedeniyle düşük olabilir (Ahmad ve Graham, 2003). Asya kökenli kişilerde bikalutamid ve diğer NSAA’larla akciğer toksisitesi daha sık görülebilmektedir; bu popülasyonda daha yüksek insidanslar tespit edilmiştir (Mahler vd., 1996; Wu vd., 2022). Bikalutamidin akciğerdeki muhtemel değişimlerini düzenli olarak takip etmeyi sağlayacak bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. İlgili akciğer toksisitesi işaretleri arasında nefes darlığı, öksürük ve farenjit (boğaz ağrısı şeklinde kendini gösteren yutak ve boğaz iltihabı) yer alır (Daba vd., 2004).
Karaciğer ve akciğer toksisitesinden bağımsız olarak bikalutamid monoterapisinin prostat kanseri olan cis erkeklerde, prostat kanserinden bağımsız nedenlere bağlı ölüm riskini artırdığı bulunmuştur (Iversen vd., 2004; Iversen vd., 2006; Wellington ve Keam, 2006; Jia ve Spratt, 2022). Bu nedenle bikalutamidin en erken evre prostat kanseri tedavisi için onay izni iptal edilmiş ve bu kullanım alanından vazgeçilmiştir. Bikalutamid, daha ileri evre prostat kanserlerinin tedavisinde hâlâ onaylıdır ve kullanılmaktadır; çünkü daha ağır evrelerde bikalutamidin antiandrojenik faydaları, prostat kanseri dışındaki nedenlerle olabilecek ölüm riskini aşabilmektedir. Bikalutamidin cis erkeklerdeki ölüm riskini artırmasının altında yatan mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir ve daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca bikalutamidin benzer şekilde transfeminen kişilerde ölüm riskini artırıp artırmayacağı da belirsizdir. Bikalutamidin ve risklerinin araştırıldığı ilgili çalışmalarda bu risklerin, transfeminen kişilerde de aynı şekilde artacağı şeklindeki varsayım ve genelleştirilmelerde bahsedilmesi gereken birçok husus bulunmaktadır. Mevcut çalışmalardaki kısıtlamalar göz önüne alındığında; araştırmalarda yer alan cis erkeklerin genellikle ileri yaşta ve hasta olması, bikalutamidin görece yüksek dozlarda (≥150 mg/gün) ve uzun süreli (örn. 5 yıl) kullanılması, gözlemlenen risklerin androjen eksikliğinden mi yoksa bikalutamidin kendine özgü yan etkilerinden mi kaynaklandığının henüz bilinmemesi ve bikalutamid monoterapisi alan prostat kanserli cis erkeklerde estradiol düzeylerinin yalnızca yaklaşık 30–50 pg/mL (110–184 pmol/L) olması dikkat edilmesi gereken önemli hususlardır. Bu estradiol düzeyleri kastratasyon düzeylerin üzerindedir ve kayda değer bir estrojenik etki için yeterlidir; ancak transfeminen kişiler için önerilen eşik değerler olan ≥50 pg/mL (≥184 pmol/L) alt sınırındadır. Sonuç olarak bikalutamidin cis erkeklerde artan ölüm riski ile ilişkili mekanizmaların belirsizliği ve transfeminen kişilerde de aynı riskin bulunmadığına dair klinik verilerinin ve araştırmaların eksikliği, bu riskin transfeminen popülasyonda da görülebileceği olasılığını gündemde tutmaktadır.
Bikalutamid, oral yoldan tablet formunda (örn. 50 ve 150 mg) alınır. Gastrointestinal sistemde emilimin doygunluğa ulaşması nedeniyle, yaklaşık 150 mg/gün dozdan itibaren bikalutamidin oral biyoyararlanımı kademeli olarak düşmeye başlar ve 300 mg/gün üzerine çıkıldığında bikalutamidin seviyeleri daha fazla artmaz (Tyrreil vd., 2006; Grafik). Bikalutamidin yarılanma ömrü (vücuttan atılma süresi) oldukça uzundur (yaklaşık 6 ila 10 gün) (Wein vd., 2012, s. 350–; Grafikler). Bu nedenle her gün alınması şart değildir; daha yüksek dozları orantılı bir şekilde, örneğin haftada bir veya iki defa alınması pratik açıdan mümkün olabilmektedir. Uzun yarı ömrü sebebiyle bikalutamidin kararlı duruma (vücutta emilen edilen ilaç miktarının vücuttan atılan ilaç miktarına eşit olduğu durum) tam olarak ulaşması yaklaşık 4 ila 12 haftayı bulabilmektedir (Blackledge, 1996; Grafik; Denis ve Mahler, 1996). Bununla birlikte, bikalutamidin alınmaya başlanıldığı ilk haftada kararlı durum konsantrasyonunun yaklaşık %50’sine, 3. ila 4. haftada ise %80–90’ına ulaşılır (Blackledge, 1996; Grafik; Denis ve Mahler, 1996). Arzu edilirse kararlı duruma daha hızlı erişmek amacıyla yükleme dozları (ilacın ilk bir/birkaç dozunun fazla alınması; örn. bikalutamid için, ilk 3-5 gün boyunca 150 mg/gün, ardından idame dozuna [50 mg/gün] geçiş) alınabilmektedir. İlk hayvan deneylerinde, bikalutamidin kan-beyin bariyerini geçmediği ve bu nedenle periferik seçiciliğe sahip olduğu (ve dolayısıyla beyindeki androjen reseptörlerini bloke etmediği) öne sürülmüştür (Reid vd., 1999). Ancak sonrasında yapılan klinik araştırmalar, insanlarda durumun böyle olmadığını ve bikalutamidin merkezi sinir sistemi aracılı belirgin antiandrojenik etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur (Reid vd., 1999).
Bikalutamid ile ilişkili daha eski NSAA’lardan flutamid (piyasa isimleri Andraxan, Eulexin) ve nilutamid (piyasa isimleri Anandron, Nilandron), bikalutamide kıyasla çok daha yüksek risklere sahiptir ve transfeminen kişilerde kullanılmamalıdır. Nilutamid, geçmişte birkaç çalışmada transfeminen kişilerde antiandrojen olarak değerlendirilmiş olsa da, çok yüksek akciğer toksisitesi ve diğer yan etkileri nedeniyle daha fazla araştırılmamıştır (de Voogt vd., 1987a; de Voogt vd., 1987b; Gooren vd., 1987; Johannes vd., 1987; Rao vd., 1988; Asscheman, Gooren, ve Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade vd., 1989). Flutamid de geçmişte kısıtlı bir şekilde transfeminen kişilerde kullanılmış; ancak bikalutamide kıyasla çok daha yüksek karaciğer toksisitesi riski, diğer yan etkiler ve dezavantajlar nedeniyle artık tercih edilmemelidir (Kolvenbag ve Blackledge, 1996; Schellhammer vd., 1997; Thole vd., 2004; Manso vd., 2006). Enzalutamid (piyasa ismi Xtandi), apalutamid (piyasa ismi Erleada) ve darolutamid (piyasa ismi Nubeqa) gibi diğer daha yeni ve daha güçlü NSAAlar da çeşitli riskler barındırır ve şimdiye kadar prostat kanseri dışında çok az çalışmaya veya kullanıma konu olmuştur.
5α-Redüktaz İnhibitörleri
Testosteron, vücuttaki belirli dokular içinde DHT’ye dönüştürülür (Swerdloff vd., 2017). DHT, testosteronun androjen metabolitidir ve testosterona kıyasla birkaç kat daha yüksek aktiviteye sahiptir. Testosteronun DHT’ye dönüşümü 5α-redüktaz enzimi tarafından sağlanmaktadır. 5α-redüktazın bulunduğu ve testosteronun DHT’ye dönüştüğü dokular sınırlı olsa da bu dokular başlıca cilt, saç folikülleri ve prostat bezidir. DHT testosterondan daha güçlü olmasına rağmen, dolaşımdaki bir hormon olarak biyolojik rolünün minimal olduğu düşünülmektedir (Horton, 1992; Swerdloff vd., 2017). Bunun yerine, testosteron dolaşımdaki başlıca androjen işlevi görür ve DHT’nin rolünün esas olarak belirli dokularda testosteronun DHT’ye lokal metabolizması ve güçlendirilmesi aracılığıyla olduğu kabul edilir.
5α-redüktaz inhibitörleri (5α-Rİ’ler) finasterid (piyasa isimleri Proscar, Propecia, Finhair, Dilaprost) ve dutasterid (piyasa isimleri Avodart, Dutapros, Restad), 5α-redüktazı engelleyerek testosteronun DHT’ye dönüşümünü bloke eder, bu durum da dolaşımdaki ve doku içindeki DHT seviyelerinde belirgin düşüşler ile sonuçlanr. DHT’nin bir dolaşım hormonu olarak birincil rolünden ziyade dokularda aracılık eden temel faktör olması nedeniyle, 5α-Rİ’lerin antiandrojenik etkinliği oldukça sınırlıdır. Bu durum ayrıca 5α-Rİ’lerin cis erkeklerde iyi tolere edilmesi ve bu kişilerde belirgin bir maskülenite kaybına yol açmaması gerçeğiyle de desteklenmektedir (Hirshburg, 2016). 5α-Rİ’lerin tıbbi kullanımı esas olarak cis erkeklerde ve cis kadınlarda saç dökülmesi (androgenetik alopesi), cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kıllanması) ve cis erkeklerde prostat büyümesi tedavisiyle sınırlıdır. Kadınlarda akne tedavisinde de faydalı olabileceği öne sürülmüştür, ancak bu konuda kanıtlar çok sınırlıdır (Marchetti ve Barth, 2013; Hu vd., 2019). Spesifik hedefleri nedeniyle, 5α-Rİ’lerin transfeminen kişilerde genel bir antiandrojen olarak kullanılması mümkün değildir. Ayrıca, transfeminen kişilerin HRT’sinde testosteron üretiminin baskılanmasıyla birlikte DHT seviyeleri de testosteron seviyeleriyle paralel olarak azaldığından, cis kadın aralığındaki testosteron seviyelerine sahip transfeminen kişilerde 5α-Rİ’lerin rutin kullanımı sınırlı yarar sağlamaktadır ve gerekli görülmemektedir (Gooren vd., 2016; Irwig, 2020; Prince ve Safer, 2020; Glintborg vd., 2021). Buna rağmen, 5α-Rİ’ler HRT almakta olan transfeminen kişilerde inatçı vücut kıllanması veya saç dökülmesi (androgenetik alopesi) yaşayanlar için, tıpkı cis kadınlarda olduğu gibi faydalı olabilmektedir (Barrionuevo vd., 2018; Prince ve Safer, 2020). Ancak cis kadınlarda bu endikasyonlar için androjen reseptör antagonistlerinin etkililiğine dair veri ve kanıtların çok daha güçlü olduğu dikkate alınmalıdır (van Zuuren vd., 2015). Bu durum kulağa mantıklı gelmektedir çünkü androjen reseptör antagonistleri hem testosteronu hem de DHT’yi bloke ederken, 5α-Rİ’ler yalnızca testosteronun DHT’ye dönüşmesini engeller. Dolayısıyla 5α-Rİ’ler DHT’yi güçlü şekilde azaltır ve net etkileri antiandrojenik olsa da, testosteron seviyelerini düşürmez—ve hatta artırabilmektedir.
Üç farklı 5α-redüktaz alt tipi vardır. Dutasterid, üç alt tipin tamamını inhibe ederken finasterid yalnızca iki alt tipi inhibe eder. Bu nedenle dutasterid, finasteride kıyasla daha “tam” bir 5α-Rİ’dir. Dutasterid kandaki DHT seviyelerini %98’e kadar düşürebilirken, finasterid bu seviyeleri ancak yaklaşık %65–70 oranında azaltır. Dolaşımdaki DHT’nin neredeyse tamamı periferik dokularda sentezlendiğinden dolayı, bu oranlar dokulardaki DHT üretimindeki paralel azalmaları yansıtmaktadır (Horton, 1992). Bu bulgularla uyumlu olarak, dutasteridin cis erkeklerde saç dökülmesi tedavisinde finasteridden daha etkili olduğu bulunmuştur (Zhou vd., 2018; Dhurat vd., 2020). Bu nedenlerle, hem finasterid hem de dutasterid etkili 5α-Rİ’ler olsa da, eğer bir 5α-Rİ kullanılacaksa dutasteridin tercih edilmesi önerilmektedir (Zhou vd., 2018; Dhurat vd., 2020).
Transfeminen kişilerde 5α-Rİ’lerin potansiyel olarak istenmeyen bir etkisi, testosteron üretimi tam olarak baskılanmamış kişilerde dolaşımdaki testosteron seviyelerini bir miktar yükseltebilmesidir (Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Traish vd., 2019; Irwig, 2020; Glintborg vd., 2021). Düşük testosteron seviyelerine (cis erkek aralığının altında) sahip testislere sahip kişilerde, DHT’nin hipofiz bezindeki gonadotropin salınımı üzerinde büyük bir negatif geri bildirim etkisi yaptığı düşünülmektedir (Traish vd., 2019). Bunun transfeminen kişilerdeki terapötik sonuçları —eğer varsa— belirsizdir.
5α-Rİ’lerin bir diğer potansiyel istenmeyen etkisi, sadece DHT üretimini değil, aynı zamanda bazı nörosteroidlerin de üretimini engellemeleridir. Nörosteroidler sinir sistemi —özellikle de beyin— üzerinde etkili olan steroidlerdir. 5α-Rİ’lerin sentezini engellediği nörosteroidlere örnek olarak, progesterondan oluşan allopregnanolon ve testosteron ile DHT’den türeyen 3α-androstanediol verilebilir. Çalışmalar, bu nörosteroidlerin ruh hali, anksiyete, stres ve diğer bilişsel/duygusal süreçler üzerinde önemli biyolojik düzenleyici rolleri olabileceğini göstermektedir (King, 2013). Muhtemelen bununla ilgili olarak, 5α-Rİ’lerin küçük bir depresyon riskine yol açabildiği öne sürülmüştür (Welk vd., 2018; Deng vd., 2020; Dyson, Cantrell, ve Lund, 2020; Nguyen vd., 2020). Finasterid için “post-finasterid sendromu” (PFS; Post-finasteride syndrome) olarak adlandırılan daha önemli ve kalıcı yan etkilere ilişkin çeşitli iddialar da bulunmaktadır (Traish, 2020). Ancak bu iddialar az sayıdaki raporlara dayanmaktadır ve oldukça tartışmalıdır (Fertig vd., 2016; Rezende, Dias, ve Trüeb, 2018). Nosebo etkisinin (kişide ilacın kendisine yan etkiler getireceğine olan inanç), 5α-Rİ’lerle ilgili yan etki algısını daha da kötüleştirmesi muhtemeldir (Kuhl ve Wiegratz, 2017; Maksym vd., 2019).
Klinik doz-aralığı çalışmalarında, genellikle kullanılan dozlardan daha düşük finasterid ve dutasterid dozlarının bile yüksek veya neredeyse maksimum düzeyde 5α-redüktaz inhibisyonu sağladığı bulunmuştur (Gormley vd., 1990; Vermeulen vd., 1991; Sudduth ve Koronkowski, 1993; Drake vd., 1999; Roberts vd., 1999; Clark vd., 2004; Frye, 2006; Olsen vd., 2006; Harcha vd., 2014; Kuhl ve Wiegratz, 2017). Örneğin finasterid ile yapılan bir çalışmada, DHT seviyelerinde 0,05 mg/gün’de %49,5; 0,2 mg/gün’de %68,6; 1 mg/gün’de %71,4; ve 5 mg/gün’de %72,2 oranında azalma gözlemlenmiştir (Drake vd., 1999). Benzer DHT düşüşleri kafa derisinde de kaydedilmiştir (Drake vd., 1999). Dutasterid ile yapılan bir çalışmada ise DHT seviyeleri 0,05 mg/gün’de %52,9; 0,5 mg/gün’de %94,7; 2,5 mg/gün’de %97,7 ve 5 mg/gün’de %98,4 oranında azalmıştır (Clark vd., 2004). Bu bulgular temelinde, 5α-Rİ’ler ilaç maliyetlerini azaltmak adına daha düşük dozlarda alınabilmektedirler. Finasterid tabletleri daha küçük dozlarda alınmak için bölünebilir, buna karşın; dutasterid yağ kapsülü olarak formüle edildiğinden bölünemez. Ancak dutasteridin yarı ömrü uzun olduğundan dolayı, günlük olarak alınan dozu azaltmak yerine, dozlar birkaç günde bir gibi daha az aralıklar ile alınabilir.
5α-redüktaz inhibitörleri, oral yoldan tablet ve kapsül şeklinde alınır. Finasteridin bileşik (majistral) topikal formları da mevcuttur (Marks vd., 2020). Bununla birlikte, bu preperatların aşırı dozladığı ve sistemik olarak oral finasterid formlarıyla eşdeğer DHT baskılamasına neden olabildiği gösterildiğinden dolayı alınırken dikkatli olunması önerilmektedir (Marks vd., 2020). Öte yandan daha düşük konsantrasyona sahip topikal finasterid formülasyonlarının daha lokal seçicilik sağlayabileceği düşünülmektedir (Marks vd., 2020).
Testosteron, vücuttaki belirli dokular içinde DHT’ye dönüştürülür (Swerdloff vd., 2017). DHT, testosteronun androjen metabolitidir ve testosterona kıyasla birkaç kat daha yüksek aktiviteye sahiptir. Testosteronun DHT’ye dönüşümü 5α-redüktaz enzimi tarafından sağlanmaktadır. 5α-redüktazın bulunduğu ve testosteronun DHT’ye dönüştüğü dokular sınırlı olsa da bu dokular başlıca cilt, saç folikülleri ve prostat bezidir. DHT testosterondan daha güçlü olmasına rağmen, dolaşımdaki bir hormon olarak biyolojik rolünün minimal olduğu düşünülmektedir (Horton, 1992; Swerdloff vd., 2017). Bunun yerine, testosteron dolaşımdaki başlıca androjen işlevi görür ve DHT’nin rolünün esas olarak belirli dokularda testosteronun DHT’ye lokal metabolizması ve güçlendirilmesi aracılığıyla olduğu kabul edilir.
5α-redüktaz inhibitörleri (5α-Rİ’ler) finasterid (piyasa isimleri Proscar, Propecia, Finhair, Dilaprost) ve dutasterid (piyasa isimleri Avodart, Dutapros, Restad), 5α-redüktazı engelleyerek testosteronun DHT’ye dönüşümünü bloke eder, bu durum da dolaşımdaki ve doku içindeki DHT seviyelerinde belirgin düşüşler ile sonuçlanr. DHT’nin bir dolaşım hormonu olarak birincil rolünden ziyade dokularda aracılık eden temel faktör olması nedeniyle, 5α-Rİ’lerin antiandrojenik etkinliği oldukça sınırlıdır. Bu durum ayrıca 5α-Rİ’lerin cis erkeklerde iyi tolere edilmesi ve bu kişilerde belirgin bir maskülenite kaybına yol açmaması gerçeğiyle de desteklenmektedir (Hirshburg, 2016). 5α-Rİ’lerin tıbbi kullanımı esas olarak cis erkeklerde ve cis kadınlarda saç dökülmesi (androgenetik alopesi), cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kıllanması) ve cis erkeklerde prostat büyümesi tedavisiyle sınırlıdır. Kadınlarda akne tedavisinde de faydalı olabileceği öne sürülmüştür, ancak bu konuda kanıtlar çok sınırlıdır (Marchetti ve Barth, 2013; Hu vd., 2019). Spesifik hedefleri nedeniyle, 5α-Rİ’lerin transfeminen kişilerde genel bir antiandrojen olarak kullanılması mümkün değildir. Ayrıca, transfeminen kişilerin HRT’sinde testosteron üretiminin baskılanmasıyla birlikte DHT seviyeleri de testosteron seviyeleriyle paralel olarak azaldığından, cis kadın aralığındaki testosteron seviyelerine sahip transfeminen kişilerde 5α-Rİ’lerin rutin kullanımı sınırlı yarar sağlamaktadır ve gerekli görülmemektedir (Gooren vd., 2016; Irwig, 2020; Prince ve Safer, 2020; Glintborg vd., 2021). Buna rağmen, 5α-Rİ’ler HRT almakta olan transfeminen kişilerde inatçı vücut kıllanması veya saç dökülmesi (androgenetik alopesi) yaşayanlar için, tıpkı cis kadınlarda olduğu gibi faydalı olabilmektedir (Barrionuevo vd., 2018; Prince ve Safer, 2020). Ancak cis kadınlarda bu endikasyonlar için androjen reseptör antagonistlerinin etkililiğine dair veri ve kanıtların çok daha güçlü olduğu dikkate alınmalıdır (van Zuuren vd., 2015). Bu durum kulağa mantıklı gelmektedir çünkü androjen reseptör antagonistleri hem testosteronu hem de DHT’yi bloke ederken, 5α-Rİ’ler yalnızca testosteronun DHT’ye dönüşmesini engeller. Dolayısıyla 5α-Rİ’ler DHT’yi güçlü şekilde azaltır ve net etkileri antiandrojenik olsa da, testosteron seviyelerini düşürmez—ve hatta artırabilmektedir.
Üç farklı 5α-redüktaz alt tipi vardır. Dutasterid, üç alt tipin tamamını inhibe ederken finasterid yalnızca iki alt tipi inhibe eder. Bu nedenle dutasterid, finasteride kıyasla daha “tam” bir 5α-Rİ’dir. Dutasterid kandaki DHT seviyelerini %98’e kadar düşürebilirken, finasterid bu seviyeleri ancak yaklaşık %65–70 oranında azaltır. Dolaşımdaki DHT’nin neredeyse tamamı periferik dokularda sentezlendiğinden dolayı, bu oranlar dokulardaki DHT üretimindeki paralel azalmaları yansıtmaktadır (Horton, 1992). Bu bulgularla uyumlu olarak, dutasteridin cis erkeklerde saç dökülmesi tedavisinde finasteridden daha etkili olduğu bulunmuştur (Zhou vd., 2018; Dhurat vd., 2020). Bu nedenlerle, hem finasterid hem de dutasterid etkili 5α-Rİ’ler olsa da, eğer bir 5α-Rİ kullanılacaksa dutasteridin tercih edilmesi önerilmektedir (Zhou vd., 2018; Dhurat vd., 2020).
Transfeminen kişilerde 5α-Rİ’lerin potansiyel olarak istenmeyen bir etkisi, testosteron üretimi tam olarak baskılanmamış kişilerde dolaşımdaki testosteron seviyelerini bir miktar yükseltebilmesidir (Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Traish vd., 2019; Irwig, 2020; Glintborg vd., 2021). Düşük testosteron seviyelerine (cis erkek aralığının altında) sahip testislere sahip kişilerde, DHT’nin hipofiz bezindeki gonadotropin salınımı üzerinde büyük bir negatif geri bildirim etkisi yaptığı düşünülmektedir (Traish vd., 2019). Bunun transfeminen kişilerdeki terapötik sonuçları —eğer varsa— belirsizdir.
5α-Rİ’lerin bir diğer potansiyel istenmeyen etkisi, sadece DHT üretimini değil, aynı zamanda bazı nörosteroidlerin de üretimini engellemeleridir. Nörosteroidler sinir sistemi —özellikle de beyin— üzerinde etkili olan steroidlerdir. 5α-Rİ’lerin sentezini engellediği nörosteroidlere örnek olarak, progesterondan oluşan allopregnanolon ve testosteron ile DHT’den türeyen 3α-androstanediol verilebilir. Çalışmalar, bu nörosteroidlerin ruh hali, anksiyete, stres ve diğer bilişsel/duygusal süreçler üzerinde önemli biyolojik düzenleyici rolleri olabileceğini göstermektedir (King, 2013). Muhtemelen bununla ilgili olarak, 5α-Rİ’lerin küçük bir depresyon riskine yol açabildiği öne sürülmüştür (Welk vd., 2018; Deng vd., 2020; Dyson, Cantrell, ve Lund, 2020; Nguyen vd., 2020). Finasterid için “post-finasterid sendromu” (PFS; Post-finasteride syndrome) olarak adlandırılan daha önemli ve kalıcı yan etkilere ilişkin çeşitli iddialar da bulunmaktadır (Traish, 2020). Ancak bu iddialar az sayıdaki raporlara dayanmaktadır ve oldukça tartışmalıdır (Fertig vd., 2016; Rezende, Dias, ve Trüeb, 2018). Nosebo etkisinin (kişide ilacın kendisine yan etkiler getireceğine olan inanç), 5α-Rİ’lerle ilgili yan etki algısını daha da kötüleştirmesi muhtemeldir (Kuhl ve Wiegratz, 2017; Maksym vd., 2019).
Klinik doz-aralığı çalışmalarında, genellikle kullanılan dozlardan daha düşük finasterid ve dutasterid dozlarının bile yüksek veya neredeyse maksimum düzeyde 5α-redüktaz inhibisyonu sağladığı bulunmuştur (Gormley vd., 1990; Vermeulen vd., 1991; Sudduth ve Koronkowski, 1993; Drake vd., 1999; Roberts vd., 1999; Clark vd., 2004; Frye, 2006; Olsen vd., 2006; Harcha vd., 2014; Kuhl ve Wiegratz, 2017). Örneğin finasterid ile yapılan bir çalışmada, DHT seviyelerinde 0,05 mg/gün’de %49,5; 0,2 mg/gün’de %68,6; 1 mg/gün’de %71,4; ve 5 mg/gün’de %72,2 oranında azalma gözlemlenmiştir (Drake vd., 1999). Benzer DHT düşüşleri kafa derisinde de kaydedilmiştir (Drake vd., 1999). Dutasterid ile yapılan bir çalışmada ise DHT seviyeleri 0,05 mg/gün’de %52,9; 0,5 mg/gün’de %94,7; 2,5 mg/gün’de %97,7 ve 5 mg/gün’de %98,4 oranında azalmıştır (Clark vd., 2004). Bu bulgular temelinde, 5α-Rİ’ler ilaç maliyetlerini azaltmak adına daha düşük dozlarda alınabilmektedirler. Finasterid tabletleri daha küçük dozlarda alınmak için bölünebilir, buna karşın; dutasterid yağ kapsülü olarak formüle edildiğinden bölünemez. Ancak dutasteridin yarı ömrü uzun olduğundan dolayı, günlük olarak alınan dozu azaltmak yerine, dozlar birkaç günde bir gibi daha az aralıklar ile alınabilir.
5α-redüktaz inhibitörleri, oral yoldan tablet ve kapsül şeklinde alınır. Finasteridin bileşik (majistral) topikal formları da mevcuttur (Marks vd., 2020). Bununla birlikte, bu preperatların aşırı dozladığı ve sistemik olarak oral finasterid formlarıyla eşdeğer DHT baskılamasına neden olabildiği gösterildiğinden dolayı alınırken dikkatli olunması önerilmektedir (Marks vd., 2020). Öte yandan daha düşük konsantrasyona sahip topikal finasterid formülasyonlarının daha lokal seçicilik sağlayabileceği düşünülmektedir (Marks vd., 2020).
Testosteron, vücuttaki belirli dokular içinde DHT’ye dönüştürülür (Swerdloff vd., 2017). DHT, testosteronun androjen metabolitidir ve testosterona kıyasla birkaç kat daha yüksek aktiviteye sahiptir. Testosteronun DHT’ye dönüşümü 5α-redüktaz enzimi tarafından sağlanmaktadır. 5α-redüktazın bulunduğu ve testosteronun DHT’ye dönüştüğü dokular sınırlı olsa da bu dokular başlıca cilt, saç folikülleri ve prostat bezidir. DHT testosterondan daha güçlü olmasına rağmen, dolaşımdaki bir hormon olarak biyolojik rolünün minimal olduğu düşünülmektedir (Horton, 1992; Swerdloff vd., 2017). Bunun yerine, testosteron dolaşımdaki başlıca androjen işlevi görür ve DHT’nin rolünün esas olarak belirli dokularda testosteronun DHT’ye lokal metabolizması ve güçlendirilmesi aracılığıyla olduğu kabul edilir.
5α-redüktaz inhibitörleri (5α-Rİ’ler) finasterid (piyasa isimleri Proscar, Propecia, Finhair, Dilaprost) ve dutasterid (piyasa isimleri Avodart, Dutapros, Restad), 5α-redüktazı engelleyerek testosteronun DHT’ye dönüşümünü bloke eder, bu durum da dolaşımdaki ve doku içindeki DHT seviyelerinde belirgin düşüşler ile sonuçlanr. DHT’nin bir dolaşım hormonu olarak birincil rolünden ziyade dokularda aracılık eden temel faktör olması nedeniyle, 5α-Rİ’lerin antiandrojenik etkinliği oldukça sınırlıdır. Bu durum ayrıca 5α-Rİ’lerin cis erkeklerde iyi tolere edilmesi ve bu kişilerde belirgin bir maskülenite kaybına yol açmaması gerçeğiyle de desteklenmektedir (Hirshburg, 2016). 5α-Rİ’lerin tıbbi kullanımı esas olarak cis erkeklerde ve cis kadınlarda saç dökülmesi (androgenetik alopesi), cis kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz/vücut kıllanması) ve cis erkeklerde prostat büyümesi tedavisiyle sınırlıdır. Kadınlarda akne tedavisinde de faydalı olabileceği öne sürülmüştür, ancak bu konuda kanıtlar çok sınırlıdır (Marchetti ve Barth, 2013; Hu vd., 2019). Spesifik hedefleri nedeniyle, 5α-Rİ’lerin transfeminen kişilerde genel bir antiandrojen olarak kullanılması mümkün değildir. Ayrıca, transfeminen kişilerin HRT’sinde testosteron üretiminin baskılanmasıyla birlikte DHT seviyeleri de testosteron seviyeleriyle paralel olarak azaldığından, cis kadın aralığındaki testosteron seviyelerine sahip transfeminen kişilerde 5α-Rİ’lerin rutin kullanımı sınırlı yarar sağlamaktadır ve gerekli görülmemektedir (Gooren vd., 2016; Irwig, 2020; Prince ve Safer, 2020; Glintborg vd., 2021). Buna rağmen, 5α-Rİ’ler HRT almakta olan transfeminen kişilerde inatçı vücut kıllanması veya saç dökülmesi (androgenetik alopesi) yaşayanlar için, tıpkı cis kadınlarda olduğu gibi faydalı olabilmektedir (Barrionuevo vd., 2018; Prince ve Safer, 2020). Ancak cis kadınlarda bu endikasyonlar için androjen reseptör antagonistlerinin etkililiğine dair veri ve kanıtların çok daha güçlü olduğu dikkate alınmalıdır (van Zuuren vd., 2015). Bu durum kulağa mantıklı gelmektedir çünkü androjen reseptör antagonistleri hem testosteronu hem de DHT’yi bloke ederken, 5α-Rİ’ler yalnızca testosteronun DHT’ye dönüşmesini engeller. Dolayısıyla 5α-Rİ’ler DHT’yi güçlü şekilde azaltır ve net etkileri antiandrojenik olsa da, testosteron seviyelerini düşürmez—ve hatta artırabilmektedir.
Üç farklı 5α-redüktaz alt tipi vardır. Dutasterid, üç alt tipin tamamını inhibe ederken finasterid yalnızca iki alt tipi inhibe eder. Bu nedenle dutasterid, finasteride kıyasla daha “tam” bir 5α-Rİ’dir. Dutasterid kandaki DHT seviyelerini %98’e kadar düşürebilirken, finasterid bu seviyeleri ancak yaklaşık %65–70 oranında azaltır. Dolaşımdaki DHT’nin neredeyse tamamı periferik dokularda sentezlendiğinden dolayı, bu oranlar dokulardaki DHT üretimindeki paralel azalmaları yansıtmaktadır (Horton, 1992). Bu bulgularla uyumlu olarak, dutasteridin cis erkeklerde saç dökülmesi tedavisinde finasteridden daha etkili olduğu bulunmuştur (Zhou vd., 2018; Dhurat vd., 2020). Bu nedenlerle, hem finasterid hem de dutasterid etkili 5α-Rİ’ler olsa da, eğer bir 5α-Rİ kullanılacaksa dutasteridin tercih edilmesi önerilmektedir (Zhou vd., 2018; Dhurat vd., 2020).
Transfeminen kişilerde 5α-Rİ’lerin potansiyel olarak istenmeyen bir etkisi, testosteron üretimi tam olarak baskılanmamış kişilerde dolaşımdaki testosteron seviyelerini bir miktar yükseltebilmesidir (Leinung, Feustel, ve Joseph, 2018; Traish vd., 2019; Irwig, 2020; Glintborg vd., 2021). Düşük testosteron seviyelerine (cis erkek aralığının altında) sahip testislere sahip kişilerde, DHT’nin hipofiz bezindeki gonadotropin salınımı üzerinde büyük bir negatif geri bildirim etkisi yaptığı düşünülmektedir (Traish vd., 2019). Bunun transfeminen kişilerdeki terapötik sonuçları —eğer varsa— belirsizdir.
5α-Rİ’lerin bir diğer potansiyel istenmeyen etkisi, sadece DHT üretimini değil, aynı zamanda bazı nörosteroidlerin de üretimini engellemeleridir. Nörosteroidler sinir sistemi —özellikle de beyin— üzerinde etkili olan steroidlerdir. 5α-Rİ’lerin sentezini engellediği nörosteroidlere örnek olarak, progesterondan oluşan allopregnanolon ve testosteron ile DHT’den türeyen 3α-androstanediol verilebilir. Çalışmalar, bu nörosteroidlerin ruh hali, anksiyete, stres ve diğer bilişsel/duygusal süreçler üzerinde önemli biyolojik düzenleyici rolleri olabileceğini göstermektedir (King, 2013). Muhtemelen bununla ilgili olarak, 5α-Rİ’lerin küçük bir depresyon riskine yol açabildiği öne sürülmüştür (Welk vd., 2018; Deng vd., 2020; Dyson, Cantrell, ve Lund, 2020; Nguyen vd., 2020). Finasterid için “post-finasterid sendromu” (PFS; Post-finasteride syndrome) olarak adlandırılan daha önemli ve kalıcı yan etkilere ilişkin çeşitli iddialar da bulunmaktadır (Traish, 2020). Ancak bu iddialar az sayıdaki raporlara dayanmaktadır ve oldukça tartışmalıdır (Fertig vd., 2016; Rezende, Dias, ve Trüeb, 2018). Nosebo etkisinin (kişide ilacın kendisine yan etkiler getireceğine olan inanç), 5α-Rİ’lerle ilgili yan etki algısını daha da kötüleştirmesi muhtemeldir (Kuhl ve Wiegratz, 2017; Maksym vd., 2019).
Klinik doz-aralığı çalışmalarında, genellikle kullanılan dozlardan daha düşük finasterid ve dutasterid dozlarının bile yüksek veya neredeyse maksimum düzeyde 5α-redüktaz inhibisyonu sağladığı bulunmuştur (Gormley vd., 1990; Vermeulen vd., 1991; Sudduth ve Koronkowski, 1993; Drake vd., 1999; Roberts vd., 1999; Clark vd., 2004; Frye, 2006; Olsen vd., 2006; Harcha vd., 2014; Kuhl ve Wiegratz, 2017). Örneğin finasterid ile yapılan bir çalışmada, DHT seviyelerinde 0,05 mg/gün’de %49,5; 0,2 mg/gün’de %68,6; 1 mg/gün’de %71,4; ve 5 mg/gün’de %72,2 oranında azalma gözlemlenmiştir (Drake vd., 1999). Benzer DHT düşüşleri kafa derisinde de kaydedilmiştir (Drake vd., 1999). Dutasterid ile yapılan bir çalışmada ise DHT seviyeleri 0,05 mg/gün’de %52,9; 0,5 mg/gün’de %94,7; 2,5 mg/gün’de %97,7 ve 5 mg/gün’de %98,4 oranında azalmıştır (Clark vd., 2004). Bu bulgular temelinde, 5α-Rİ’ler ilaç maliyetlerini azaltmak adına daha düşük dozlarda alınabilmektedirler. Finasterid tabletleri daha küçük dozlarda alınmak için bölünebilir, buna karşın; dutasterid yağ kapsülü olarak formüle edildiğinden bölünemez. Ancak dutasteridin yarı ömrü uzun olduğundan dolayı, günlük olarak alınan dozu azaltmak yerine, dozlar birkaç günde bir gibi daha az aralıklar ile alınabilir.
5α-redüktaz inhibitörleri, oral yoldan tablet ve kapsül şeklinde alınır. Finasteridin bileşik (majistral) topikal formları da mevcuttur (Marks vd., 2020). Bununla birlikte, bu preperatların aşırı dozladığı ve sistemik olarak oral finasterid formlarıyla eşdeğer DHT baskılamasına neden olabildiği gösterildiğinden dolayı alınırken dikkatli olunması önerilmektedir (Marks vd., 2020). Öte yandan daha düşük konsantrasyona sahip topikal finasterid formülasyonlarının daha lokal seçicilik sağlayabileceği düşünülmektedir (Marks vd., 2020).
GnRH Agonistleri ve Antagonistleri
GnRH agonistleri ve antagonistleri (GnRHa), aynı zamanda GnRH reseptör agonistleri ve antagonistleri veya GnRH modülatörleri olarak da bilinir; antiandrojen olarak işlev görürler ve hipofiz bezinde GnRH’nin etkilerini engelleyerek LH ve FSH salgılanmasını baskılarlar. Normal koşullarda, reseptör agonistleri reseptörleri aktive ederken, reseptör antagonistleri bu aktivasyonu bloke ederek engeller. Ancak fizyolojik bir özelliğin sonucu olarak, GnRH agonistleri ve antagonistleri hipofiz bezinde aynı etkiyi gösterir. Bunun nedeni, normal fizyolojik koşullarda GnRH’nin nabızlar halinde (dürtüsel olarak) salgılanmasıyla, ve dışarıdan verilen GnRH agonistleriyle reseptörün kesintisiz (sürekli) şekilde uyarılmasının (egzogen GnRH agonistleriyle sürekli ve anormal şekilde reseptör aktive edildiğinde), hipofiz bezindeki GnRH reseptörünün güçlü bir şekilde duyarsızlaşarak devre dışı kalmasına yol açmasıdır (hipofiz bezindeki GnRH reseptörü desensitize olup işlevsiz hale gelir).
Sonuç olarak, hem GnRH agonistleri hem de antagonistleri gonadal cinsiyet hormonlarının üretimininin tamamen durmasına yol açar. Bu durum, testislere sahip kişilerde testosteron seviyelerini post-kastrasyon ya da cis kadın aralığına (ikisi de <50 ng/dL ya da <1,7 nmol/L) düşürür. GnRHa, geri dönüşümlü bir gonadektomiye benzetilebilir ve bu nedenle bazen “tıbbi kastrasyon” olarak da adlandırılır. Bir estrojenle birlikte kullanıldığında —seks hormonu eksikliğini önlemek için— GnRHa’nın bilinen herhangi bir ciddi yan etkisi veya riski yoktur. Bu nedenlerle, GnRHa transfeminen kişilerde kullanılabilecek en ideal antiandrojenlerdir.
GnRHa’lar puberte dönemindeki transfeminen bireylerde puberteyi baskılamak amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır (bkz. puberte çağındaki transfeminen kişiler). Ayrıca GnRHa’lara ulaşabilen ve erişebilen tüm yetişkin transfeminen kişilere de diğer tüm antiandrojenlerin yerine kullanımı önerilmektedir. Ne var ki, bu ilaçlar son derece pahalıdır (örn. yıllık maliyetleri: Türkiye’de yaklaşık 30.000–42.000 Türk lirası, ABD’de yaklaşık 10.000 ABD doları) ve sigorta genellikle yetişkin transfeminen bireyler için bu tedaviyi karşılamamaktadır (Türkiye’de GSS dahil olmak üzere). Dolayısıyla, her ne kadar diğer antiandrojenlerden nispeten daha iyi bir testosteron baskılaması sağlasa da ve daha iyi bir yan etki profiline sahip olsa da, günümüzde yetişkin transfeminen bireylerde GnRHa kullanımı yaygın değildir. Bir istisna Birleşik Krallık’tadır; burada National Health Service (NHS), tüm yetişkin transfeminen bireyler için GnRH agonistlerini kapsamakta ve ödemektedir.
GnRH agonistleri ve antagonistleri (GnRHa), aynı zamanda GnRH reseptör agonistleri ve antagonistleri veya GnRH modülatörleri olarak da bilinir; antiandrojen olarak işlev görürler ve hipofiz bezinde GnRH’nin etkilerini engelleyerek LH ve FSH salgılanmasını baskılarlar. Normal koşullarda, reseptör agonistleri reseptörleri aktive ederken, reseptör antagonistleri bu aktivasyonu bloke ederek engeller. Ancak fizyolojik bir özelliğin sonucu olarak, GnRH agonistleri ve antagonistleri hipofiz bezinde aynı etkiyi gösterir. Bunun nedeni, normal fizyolojik koşullarda GnRH’nin nabızlar halinde (dürtüsel olarak) salgılanmasıyla, ve dışarıdan verilen GnRH agonistleriyle reseptörün kesintisiz (sürekli) şekilde uyarılmasının (egzogen GnRH agonistleriyle sürekli ve anormal şekilde reseptör aktive edildiğinde), hipofiz bezindeki GnRH reseptörünün güçlü bir şekilde duyarsızlaşarak devre dışı kalmasına yol açmasıdır (hipofiz bezindeki GnRH reseptörü desensitize olup işlevsiz hale gelir).
Sonuç olarak, hem GnRH agonistleri hem de antagonistleri gonadal cinsiyet hormonlarının üretimininin tamamen durmasına yol açar. Bu durum, testislere sahip kişilerde testosteron seviyelerini post-kastrasyon ya da cis kadın aralığına (ikisi de <50 ng/dL ya da <1,7 nmol/L) düşürür. GnRHa, geri dönüşümlü bir gonadektomiye benzetilebilir ve bu nedenle bazen “tıbbi kastrasyon” olarak da adlandırılır. Bir estrojenle birlikte kullanıldığında —seks hormonu eksikliğini önlemek için— GnRHa’nın bilinen herhangi bir ciddi yan etkisi veya riski yoktur. Bu nedenlerle, GnRHa transfeminen kişilerde kullanılabilecek en ideal antiandrojenlerdir.
GnRHa’lar puberte dönemindeki transfeminen bireylerde puberteyi baskılamak amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır (bkz. puberte çağındaki transfeminen kişiler). Ayrıca GnRHa’lara ulaşabilen ve erişebilen tüm yetişkin transfeminen kişilere de diğer tüm antiandrojenlerin yerine kullanımı önerilmektedir. Ne var ki, bu ilaçlar son derece pahalıdır (örn. yıllık maliyetleri: Türkiye’de yaklaşık 30.000–42.000 Türk lirası, ABD’de yaklaşık 10.000 ABD doları) ve sigorta genellikle yetişkin transfeminen bireyler için bu tedaviyi karşılamamaktadır (Türkiye’de GSS dahil olmak üzere). Dolayısıyla, her ne kadar diğer antiandrojenlerden nispeten daha iyi bir testosteron baskılaması sağlasa da ve daha iyi bir yan etki profiline sahip olsa da, günümüzde yetişkin transfeminen bireylerde GnRHa kullanımı yaygın değildir. Bir istisna Birleşik Krallık’tadır; burada National Health Service (NHS), tüm yetişkin transfeminen bireyler için GnRH agonistlerini kapsamakta ve ödemektedir.
GnRH agonistleri ve antagonistleri (GnRHa), aynı zamanda GnRH reseptör agonistleri ve antagonistleri veya GnRH modülatörleri olarak da bilinir; antiandrojen olarak işlev görürler ve hipofiz bezinde GnRH’nin etkilerini engelleyerek LH ve FSH salgılanmasını baskılarlar. Normal koşullarda, reseptör agonistleri reseptörleri aktive ederken, reseptör antagonistleri bu aktivasyonu bloke ederek engeller. Ancak fizyolojik bir özelliğin sonucu olarak, GnRH agonistleri ve antagonistleri hipofiz bezinde aynı etkiyi gösterir. Bunun nedeni, normal fizyolojik koşullarda GnRH’nin nabızlar halinde (dürtüsel olarak) salgılanmasıyla, ve dışarıdan verilen GnRH agonistleriyle reseptörün kesintisiz (sürekli) şekilde uyarılmasının (egzogen GnRH agonistleriyle sürekli ve anormal şekilde reseptör aktive edildiğinde), hipofiz bezindeki GnRH reseptörünün güçlü bir şekilde duyarsızlaşarak devre dışı kalmasına yol açmasıdır (hipofiz bezindeki GnRH reseptörü desensitize olup işlevsiz hale gelir).
Sonuç olarak, hem GnRH agonistleri hem de antagonistleri gonadal cinsiyet hormonlarının üretimininin tamamen durmasına yol açar. Bu durum, testislere sahip kişilerde testosteron seviyelerini post-kastrasyon ya da cis kadın aralığına (ikisi de <50 ng/dL ya da <1,7 nmol/L) düşürür. GnRHa, geri dönüşümlü bir gonadektomiye benzetilebilir ve bu nedenle bazen “tıbbi kastrasyon” olarak da adlandırılır. Bir estrojenle birlikte kullanıldığında —seks hormonu eksikliğini önlemek için— GnRHa’nın bilinen herhangi bir ciddi yan etkisi veya riski yoktur. Bu nedenlerle, GnRHa transfeminen kişilerde kullanılabilecek en ideal antiandrojenlerdir.
GnRHa’lar puberte dönemindeki transfeminen bireylerde puberteyi baskılamak amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır (bkz. puberte çağındaki transfeminen kişiler). Ayrıca GnRHa’lara ulaşabilen ve erişebilen tüm yetişkin transfeminen kişilere de diğer tüm antiandrojenlerin yerine kullanımı önerilmektedir. Ne var ki, bu ilaçlar son derece pahalıdır (örn. yıllık maliyetleri: Türkiye’de yaklaşık 30.000–42.000 Türk lirası, ABD’de yaklaşık 10.000 ABD doları) ve sigorta genellikle yetişkin transfeminen bireyler için bu tedaviyi karşılamamaktadır (Türkiye’de GSS dahil olmak üzere). Dolayısıyla, her ne kadar diğer antiandrojenlerden nispeten daha iyi bir testosteron baskılaması sağlasa da ve daha iyi bir yan etki profiline sahip olsa da, günümüzde yetişkin transfeminen bireylerde GnRHa kullanımı yaygın değildir. Bir istisna Birleşik Krallık’tadır; burada National Health Service (NHS), tüm yetişkin transfeminen bireyler için GnRH agonistlerini kapsamakta ve ödemektedir.
GnRHa’nın Ekonomik Boyutu ve Türkiye’de Ulaşılabilirliliği
GnRH agonistleri Türkiye’de piyasada bulunmaktadır fakat 2024 Kasım’da piyasada bulunan neredeyse tüm formları TİTCK tarafından erişime kısıtlanmıştır (Liste). Bu kısıtlama nedeniyle yayınlanan listede yer alan ilaçlara sadece elektronik reçete ile ulaşılabilmektedir. Kısıtlanan GnRHa’lar arasında Decapeptyl (Triptorelin), Gonapeptyl (Triptorelin), Lucrin (Löprolid), Pergoveris (Follitropin ve Lutropin) ve Zoladex (Goserelin) bulunmaktadır. Eligard (Löprolid) ise bu kısıtlamada yayınlanan listede yer almamakta fakat kişi deneyimlerine dayanarak, eczacılar da bu ilacı kişilere ulaştırırken reçete istemektedirler, bu durum soru işaretlerine neden olmaktadır. Türkiye’de bulunan GnRHa’lar GSS tarafından karşılanmamaktadır, bu nedenle “cinsel kimlik bozukluğu, tanımlanmamış” (ICD Kodu: F64.9) tanısı almış trans bireyler ilaca ulaşabilse bile yüksek maliyetleri dolayısıyla genellikle reçete edilseler bile bu ilaçları kullanamamaktadırlar, bu durum dünyanın geri kalanında neredeyse aynıdır, bu GnRHa’lar reçete edilmek yerine nadiren de olsa bir GnRHa alternatifi olarak Casodex (Bikalutamid) reçete edilmektedir. Bu konu üzerinde de Türkiye’de yayımlanmış bir akademik makale bulunmaktadır (Karakilic Ozturan vd., 2023; Erişim linki).
Buserelin (Suprefact), histrelin (Supprelin; Vantas), löprolidin bazı muadilleri (Viadur; Lupron), nafarelin (Synarel), triptorelin’inin bazı muadilleri (Trelstar), abareliks (Plenaxis), degareliks (Firmagon), elagoliks (Orilissa) ve relugoliks (Relumina) Türkiye’de bulunmamaktadır. GnRH antagonistleri genel olarak Türkiye'de piyasada bulunmamaktadır.
GnRHa’nın Ekonomik Boyutu ve Türkiye’de Ulaşılabilirliliği
GnRH agonistleri Türkiye’de piyasada bulunmaktadır fakat 2024 Kasım’da piyasada bulunan neredeyse tüm formları TİTCK tarafından erişime kısıtlanmıştır (Liste). Bu kısıtlama nedeniyle yayınlanan listede yer alan ilaçlara sadece elektronik reçete ile ulaşılabilmektedir. Kısıtlanan GnRHa’lar arasında Decapeptyl (Triptorelin), Gonapeptyl (Triptorelin), Lucrin (Löprolid), Pergoveris (Follitropin ve Lutropin) ve Zoladex (Goserelin) bulunmaktadır. Eligard (Löprolid) ise bu kısıtlamada yayınlanan listede yer almamakta fakat kişi deneyimlerine dayanarak, eczacılar da bu ilacı kişilere ulaştırırken reçete istemektedirler, bu durum soru işaretlerine neden olmaktadır. Türkiye’de bulunan GnRHa’lar GSS tarafından karşılanmamaktadır, bu nedenle “cinsel kimlik bozukluğu, tanımlanmamış” (ICD Kodu: F64.9) tanısı almış trans bireyler ilaca ulaşabilse bile yüksek maliyetleri dolayısıyla genellikle reçete edilseler bile bu ilaçları kullanamamaktadırlar, bu durum dünyanın geri kalanında neredeyse aynıdır, bu GnRHa’lar reçete edilmek yerine nadiren de olsa bir GnRHa alternatifi olarak Casodex (Bikalutamid) reçete edilmektedir. Bu konu üzerinde de Türkiye’de yayımlanmış bir akademik makale bulunmaktadır (Karakilic Ozturan vd., 2023; Erişim linki).
Buserelin (Suprefact), histrelin (Supprelin; Vantas), löprolidin bazı muadilleri (Viadur; Lupron), nafarelin (Synarel), triptorelin’inin bazı muadilleri (Trelstar), abareliks (Plenaxis), degareliks (Firmagon), elagoliks (Orilissa) ve relugoliks (Relumina) Türkiye’de bulunmamaktadır. GnRH antagonistleri genel olarak Türkiye'de piyasada bulunmamaktadır.
GnRHa’nın Ekonomik Boyutu ve Türkiye’de Ulaşılabilirliliği
GnRH agonistleri Türkiye’de piyasada bulunmaktadır fakat 2024 Kasım’da piyasada bulunan neredeyse tüm formları TİTCK tarafından erişime kısıtlanmıştır (Liste). Bu kısıtlama nedeniyle yayınlanan listede yer alan ilaçlara sadece elektronik reçete ile ulaşılabilmektedir. Kısıtlanan GnRHa’lar arasında Decapeptyl (Triptorelin), Gonapeptyl (Triptorelin), Lucrin (Löprolid), Pergoveris (Follitropin ve Lutropin) ve Zoladex (Goserelin) bulunmaktadır. Eligard (Löprolid) ise bu kısıtlamada yayınlanan listede yer almamakta fakat kişi deneyimlerine dayanarak, eczacılar da bu ilacı kişilere ulaştırırken reçete istemektedirler, bu durum soru işaretlerine neden olmaktadır. Türkiye’de bulunan GnRHa’lar GSS tarafından karşılanmamaktadır, bu nedenle “cinsel kimlik bozukluğu, tanımlanmamış” (ICD Kodu: F64.9) tanısı almış trans bireyler ilaca ulaşabilse bile yüksek maliyetleri dolayısıyla genellikle reçete edilseler bile bu ilaçları kullanamamaktadırlar, bu durum dünyanın geri kalanında neredeyse aynıdır, bu GnRHa’lar reçete edilmek yerine nadiren de olsa bir GnRHa alternatifi olarak Casodex (Bikalutamid) reçete edilmektedir. Bu konu üzerinde de Türkiye’de yayımlanmış bir akademik makale bulunmaktadır (Karakilic Ozturan vd., 2023; Erişim linki).
Buserelin (Suprefact), histrelin (Supprelin; Vantas), löprolidin bazı muadilleri (Viadur; Lupron), nafarelin (Synarel), triptorelin’inin bazı muadilleri (Trelstar), abareliks (Plenaxis), degareliks (Firmagon), elagoliks (Orilissa) ve relugoliks (Relumina) Türkiye’de bulunmamaktadır. GnRH antagonistleri genel olarak Türkiye'de piyasada bulunmamaktadır.
GnRH agonistleri, hipofiz bezindeki GnRH reseptörlerinin desensitize olmasından önce, uygulamanın başlangıcında kısa süreli bir testosteron artışına (flare) neden olur (Krakowsky ve Morgentaler, 2019). Testosteron seviyeleri yaklaşık 1,5 ila 2 kat artar; bu artış yaklaşık 1 hafta sürer ve sonrasında seviyeler düşmeye başlar, bu durum genellikle; kastrasyon ya da cis kadın aralığındaki testosteron düzeylerine de 2 ila 4 hafta içerisinde ulaşılır (Krakowsky ve Morgentaler, 2019). Buna karşın, GnRH antagonistleri ile tedavi başlandığında testosteron seviyelerinde başlangıçta herhangi bir artış görülmez; seviyeler hemen düşmeye başlar ve birkaç gün içinde kastrasyon düzeylerine inilir (Engel ve Schally, 2007). Bunun sebebi, GnRH antagonistlerinin reseptörü önce aktive etmeden bloke etmesidir; dolayısıyla desensitizasyon mekanizmasına gerek kalmaz. Eğer gerekli görülür ya da istenirse, GnRH agonistin uygulamanın hemen başlangıcındaki testosteron artışı, antigonadotropin ajanlar—örneğin estrojen ve progestogenler—ya da bikalutamid gibi güçlü androjen reseptör antagonistleri kullanılarak önlenebilir veya azaltılabilir (Thompson, 2025).
GnRH agonistleri, hipofiz bezindeki GnRH reseptörlerinin desensitize olmasından önce, uygulamanın başlangıcında kısa süreli bir testosteron artışına (flare) neden olur (Krakowsky ve Morgentaler, 2019). Testosteron seviyeleri yaklaşık 1,5 ila 2 kat artar; bu artış yaklaşık 1 hafta sürer ve sonrasında seviyeler düşmeye başlar, bu durum genellikle; kastrasyon ya da cis kadın aralığındaki testosteron düzeylerine de 2 ila 4 hafta içerisinde ulaşılır (Krakowsky ve Morgentaler, 2019). Buna karşın, GnRH antagonistleri ile tedavi başlandığında testosteron seviyelerinde başlangıçta herhangi bir artış görülmez; seviyeler hemen düşmeye başlar ve birkaç gün içinde kastrasyon düzeylerine inilir (Engel ve Schally, 2007). Bunun sebebi, GnRH antagonistlerinin reseptörü önce aktive etmeden bloke etmesidir; dolayısıyla desensitizasyon mekanizmasına gerek kalmaz. Eğer gerekli görülür ya da istenirse, GnRH agonistin uygulamanın hemen başlangıcındaki testosteron artışı, antigonadotropin ajanlar—örneğin estrojen ve progestogenler—ya da bikalutamid gibi güçlü androjen reseptör antagonistleri kullanılarak önlenebilir veya azaltılabilir (Thompson, 2025).
GnRH agonistleri, hipofiz bezindeki GnRH reseptörlerinin desensitize olmasından önce, uygulamanın başlangıcında kısa süreli bir testosteron artışına (flare) neden olur (Krakowsky ve Morgentaler, 2019). Testosteron seviyeleri yaklaşık 1,5 ila 2 kat artar; bu artış yaklaşık 1 hafta sürer ve sonrasında seviyeler düşmeye başlar, bu durum genellikle; kastrasyon ya da cis kadın aralığındaki testosteron düzeylerine de 2 ila 4 hafta içerisinde ulaşılır (Krakowsky ve Morgentaler, 2019). Buna karşın, GnRH antagonistleri ile tedavi başlandığında testosteron seviyelerinde başlangıçta herhangi bir artış görülmez; seviyeler hemen düşmeye başlar ve birkaç gün içinde kastrasyon düzeylerine inilir (Engel ve Schally, 2007). Bunun sebebi, GnRH antagonistlerinin reseptörü önce aktive etmeden bloke etmesidir; dolayısıyla desensitizasyon mekanizmasına gerek kalmaz. Eğer gerekli görülür ya da istenirse, GnRH agonistin uygulamanın hemen başlangıcındaki testosteron artışı, antigonadotropin ajanlar—örneğin estrojen ve progestogenler—ya da bikalutamid gibi güçlü androjen reseptör antagonistleri kullanılarak önlenebilir veya azaltılabilir (Thompson, 2025).
GnRHa'ların Uygulama Yolları
GnRH agonistlerinin uygulanması, kullanılan formülasyona bağlı olarak günde bir kez veya bir ila altı ayda bir subkütan (SC; SubQ) ya da intramüsküler (IM) enjeksiyon şeklinde olmalıdır (buserelin, goserelin, leuprorelin ve triptorelin için). Alternatif olarak, bazı formları cerrahi olarak yılda bir kez implante edilebilmekte (Histrelin ve leuprorelin için) ya da nazal sprey formunda günde iki ila üç kez kullanılabilmektedir (buserelin ve nafarelin için). Tarihte, ilk GnRH antagonistleri aylık intramüsküler (IM) veya subkütan (SC) enjeksiyon şeklinde uygulanmak üzere geliştirilmiştir (abareliks ve degareliks). Daha yakın zamanlarda, elagoliks ve relugoliks gibi oral yoldan uygulanan GnRH antagonistleri tıbbi kullanıma sunulmuştur; bu ilaçlar tablet formunda, günde bir veya iki kez alınmaktadır.
GnRHa'ların Uygulama Yolları
GnRH agonistlerinin uygulanması, kullanılan formülasyona bağlı olarak günde bir kez veya bir ila altı ayda bir subkütan (SC; SubQ) ya da intramüsküler (IM) enjeksiyon şeklinde olmalıdır (buserelin, goserelin, leuprorelin ve triptorelin için). Alternatif olarak, bazı formları cerrahi olarak yılda bir kez implante edilebilmekte (Histrelin ve leuprorelin için) ya da nazal sprey formunda günde iki ila üç kez kullanılabilmektedir (buserelin ve nafarelin için). Tarihte, ilk GnRH antagonistleri aylık intramüsküler (IM) veya subkütan (SC) enjeksiyon şeklinde uygulanmak üzere geliştirilmiştir (abareliks ve degareliks). Daha yakın zamanlarda, elagoliks ve relugoliks gibi oral yoldan uygulanan GnRH antagonistleri tıbbi kullanıma sunulmuştur; bu ilaçlar tablet formunda, günde bir veya iki kez alınmaktadır.
GnRHa'ların Uygulama Yolları
GnRH agonistlerinin uygulanması, kullanılan formülasyona bağlı olarak günde bir kez veya bir ila altı ayda bir subkütan (SC; SubQ) ya da intramüsküler (IM) enjeksiyon şeklinde olmalıdır (buserelin, goserelin, leuprorelin ve triptorelin için). Alternatif olarak, bazı formları cerrahi olarak yılda bir kez implante edilebilmekte (Histrelin ve leuprorelin için) ya da nazal sprey formunda günde iki ila üç kez kullanılabilmektedir (buserelin ve nafarelin için). Tarihte, ilk GnRH antagonistleri aylık intramüsküler (IM) veya subkütan (SC) enjeksiyon şeklinde uygulanmak üzere geliştirilmiştir (abareliks ve degareliks). Daha yakın zamanlarda, elagoliks ve relugoliks gibi oral yoldan uygulanan GnRH antagonistleri tıbbi kullanıma sunulmuştur; bu ilaçlar tablet formunda, günde bir veya iki kez alınmaktadır.
